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目的IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是肾小球肾炎最常见的类型,也是终末期肾病(End-stage renal disease,ESRD)的重要原因,其治疗一直是争议的焦点,近年来基于对IgAN循环及肾小球系膜区IgA增多所致一系列炎症及免疫机制所致肾小球损害更深刻的理解,免疫抑制剂被广泛的应用于IgAN的治疗,但其相关临床试验结论不一,本文总结现有关于糖皮质激素及非类固醇类免疫抑制剂的随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)证据,通过meta分析评价免疫抑制剂治疗IgAN的有效性及安全性。方法检索Pub Med、Embase、The Cochrane Library、中国知网、万方数据库和中国生物医学文献数据库(CBM),检索时限为建库至2019年12月1日,收集不同免疫抑制剂治疗IgAN的RCT,采用Cochrane手册对纳入的RCT进行偏倚风险评估,由2位研究者独立提取并分析数据,使用Review Manager 5.3软件进行数据分析与图形绘制,二分类数据采用RR及其95%可信区间(CI)为效应分析统计量,连续性数据采用WMD及其95%可信区间(CI)为效应分析统计量。使用I2检验对研究异质性进行分析,若I2>50,表示异质性较大,则应用随机效应模型分析数据或进行亚组分析寻找异质性来源,若I2<50,使用固定效应模型进行数据分析。结果1.第一部分:免疫抑制剂对比支持疗法治疗IgA肾病疗效与安全性的Meta分析初检共获得5963篇相关文献(Pub Med 1597篇,Embase 2165篇,The Cochrane Library 2201篇),经逐层筛选,最终纳入29篇文献,25项RCT,共包括1968例患者。(1)meta分析结果显示,与支持治疗相较,免疫抑制剂可显著降低尿蛋白(WMD=-0.29,95%CI:-0.34~-0.23;随机效应模型,I2=83%,p<0.01),且可降低IgAN患者肌酐倍增或ESRD风险(RR=0.40,95%CI:0.27~0.60;固定效应模型,I2=35%,P=0.12);但两治疗方案组血肌酐(Serum creatinine,Scr)、肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate,e GFR)、临床缓解率无统计学差异。同时,分析结果表明免疫抑制剂治疗组不良事件发生率较高(RR=2.23,95%CI:1.75~2.85;固定效应模型,I2=32%,P=0.08);对不良事件行进一步亚组分析结果示,与支持治疗相较,免疫抑制剂治疗组感染(RR=2.59,95%CI:1.29~5.20)、糖尿病或糖耐量异常(RR=3.20,95%CI:1.31~7.83)、痤疮(RR=5.40,95%CI:1.46~19.99)、胃肠道症状(RR=2.49,95%CI:1.07~5.80)等不良事件发生率较高,而骨代谢异常、心血管事件、肝功能异常、咳嗽、高钾血症、白细胞减少等不良事件发生率两组无显著统计学差异。(2)依据单用糖皮质激素(steroids,S)、单用非糖皮质激素类免疫抑制剂(non-steroidal immunosuppressive agents,NSI)、联用糖皮质激素及非糖皮质激素类免疫抑制剂(combined steroidal and non-steroidal immunosuppressive agents,S&NSI)进行亚组分析。结果表明与支持治疗相较,单用S或NSI有显著降低IgAN患者尿蛋白作用(WMD=-0.43,95%CI:-0.64~-0.23;WMD=-0.25,95%CI:-0.45~-0.06),但联合用药组尿蛋白定量无统计学差异(WMD=-0.73,95%CI:-1.61~-0.15);同时,分析发现单用S治疗组临床缓解率较高(RR=2.40,95%CI:1.39~4.14)、肌酐倍增及ESRD风险较小(RR=0.28,95%CI:0.12~0.36),NSI及S&NSI治疗组临床缓解率、肌酐倍增及ESRD人数与支持治疗组相较无显著统计学差异。(3)依据随访时间≥5年及<5年行亚组分析,以评价免疫抑制剂治疗的远期疗效。结果表明,无论随访时间是否超过5年,免疫抑制剂治疗组均可显著降低IgAN患者肌酐倍增或ESRD风险(RR=0.26,95%CI:0.13~0.51;RR=0.53,95%CI:0.32~0.89);但当分析降尿蛋白作用时,免疫抑制剂在给予治疗5年内有显著作用(WMD=-0.33,95%CI:-0.49~-0.18),当随访时间超过5年时,免疫抑制剂治疗组与支持治疗组间尿蛋白水平无显著差异;同时,两组患者临床缓解率与随访时间无相关性,均与支持治疗组无明显差异。(4)依据纳入研究患者种族分组为亚洲人群、美国或欧洲国家人群。亚组分析结果表明,免疫抑制剂可显著降低亚洲IgAN患者尿蛋白(WMD=-0.37,95%CI:-0.49~-0.26)、并延缓其肌酐倍增或ESRD发生风险(RR=0.35,95%CI:0.17~0.7),但对于白种人群上述治疗效果并不显著;但是,与支持治疗组相比,美国或欧洲IgAN患者免疫抑制剂治疗组临床缓解率较高(RR=2.8,95%CI:1.1.3~6.9)。2.第二部分:免疫抑制剂联合治疗对比单用糖皮质激素治疗IgA肾病疗效与安全性的Meta分析初检共获得7298篇相关文献(Pub Med 1597篇,Embase 2165篇,The Cochrane Library 2201篇,万方769篇,CNKI 277篇,CBM 289篇),经逐层筛选,最终纳入13篇文献,共包括1054名患者。meta分析结果显示,免疫抑制剂联合治疗与单用糖皮质激素组尿蛋白水平(WMD=0,95%CI:-0.21~-0.21;随机效应模型,I2=91%,p<0.01)、血肌酐(WMD=-0.97,95%CI:-4.46~2.52;固定效应模型,I2=0%,p=0.43)、e GFR(WMD=2.15,95%CI:-1.49~5.79;固定效应模型,I2=0%,p=0.47)、临床缓解率(RR=1.10,95%CI:0.93~1.30;随机效应模型,I2=19%,P=0.23)、肌酐倍增或ESRD风险(RR=1.36,95%CI:0.72~2.56;固定效应模型,I2=27%,P=0.24)均无统计学差异。而且,无论联合用药或单独使用糖皮质激素,两组患者不良事件发生率均无统计学差异(RR=0.97,95%CI:0.76~1.23;随机效应模型,I2=5%,P=0.38);亚组分析结果显示,糖皮质激素单药治疗组糖尿病或糖耐量异常发生率较高(RR=0.49,95%CI:0.31~0.76),但免疫抑制剂联合治疗组白细胞减少不良事件发生率较高(RR=4.62,95%CI:1.23~17.35)。结论1.与支持治疗相较,单用糖皮质激素或单用非类固醇类免疫抑制剂对亚洲IgAN患者蛋白尿及延缓ESRD发生有显著益处,但由于感染、糖尿病或糖耐量异常、痤疮、胃肠道症状等副作用的发生,使用时应平衡利弊并密切随访不良事件的发生。2.免疫抑制剂联合治疗与单用糖皮质激素治疗对IgAN患者尿蛋白、血肌酐、肾小球滤过率、临床缓解率、肌酐倍增或ESRD等影响效应无显著差异,临床应用时可依据不同临床及病理类型给予治疗。