活性维生素D3,也称1α,25-二羟基维生素D3,为维生素D3在人体内的最高活性形式。作为一种内源性激素,其药用领域十分广泛,包括钙磷调节,免疫调节,癌症治疗和心血管疾病治疗等。目前世界范围内已有10个活性维生素D3类药物上市,而在国内仅有骨化三醇和阿尔法骨化醇两个第一代活性维生素D3类药物上市。因此,对活性维生素D3类药物进行合成研究,有助于该类药物在我国的上市和开发新型活性维生素D3类药物。马沙骨化醇和艾尔骨化醇是由日本中外制药公司开发的两个活性维生素D3类药物。马沙骨化醇用于继发性甲状旁腺功能亢进症和银屑病的治疗,艾尔骨化醇用于骨质疏松的治疗。目前其工业合成均为甾体法,存在共轭二烯不稳定,光化学反应开环和热重重排收率低,终产物需高效液相分离纯化等问题。本研究对马沙骨化醇和艾尔骨化醇的合成方法进行了研究,利用Wittig-Horner偶联策略,建立了马沙骨化醇和艾尔骨化醇合成的新方法。在第一章,对马沙骨化醇的发现过程,临床应用及其合成路线进行了综述。本研究以维生素D2为起始原料合成CD环酮中间体,再与A环膦氧经Wittig-Horner偶联完成三烯系统的构筑,经1 3步反应,完成了马沙骨化醇在克级规模的合成。在CD环合成过程中,首次利用手性配体(R)-CBS诱导的不对称还原反应,构建了(20S)-手性醇中间体;采用TEMPO催化的Oxone氧化反应代替对环境不友好的PDC和PCC,氧化仲醇为酮。该研究克服了甾体法存在的诸多弊端,有助于马沙骨化醇的进一步工业放大,采用的合成方法可用于结构多样的活性维生素D3类药物的合成。在第二章,对艾尔骨化醇的发现过程、临床应用及其合成路线进行了综述。本研究首次以D-甘露醇为起始原料,完成了艾尔骨化醇A环三个手性中心的构建。在仲醇与丙烯酸乙酯经Michael加成反应引入A环2位侧链的反应中,确认TBS保护基由1 α转移至2β位,Michael加成主要发生在1 α位,由此对文献报道(JACS,2001,123,3716-3722)的A环中间体结构和合成方法提出了更正。采用MOM保护基代替TBS,克服了 TBS移位的弊端,经23步反应合成A环膦氧中间体,再与CD环酮经Wittig-Horner偶联、脱保护,合成了艾尔骨化醇及其1α-3-羟基丙氧基异构体。在第三章,对活性维生素D3的作用机制,结构修饰及合成策略进行了综述。为使活性维生素D3类药物诱导细胞分化与钙调节活性的作用分离、发现高效骨质疏松治疗药物,本研究基于构象限制的设计理念,在活性维生素D3侧链引入五元或六元环酮结构单元,24位的羰基可以防止CYP24A1的代谢,增强化合物的代谢稳定性;利用氟原子的特性及其在药物中的特殊作用,在羰基的α位引入代谢稳定的C-F键,既能模拟活性维生素D3侧链末端结构,还具有氢键结合功能,设计了新型侧链结构修饰的活性维生素D3衍生物。鉴于艾尔骨化醇A环2位的2β-3-羟基丙氧基对提高骨密度的综合作用,本研究还设计了侧链含α,α-二氟代环酮结构单元的艾尔骨化醇衍生物。为考察A环2位取代基构型对生物活性的影响,同时合成了上述艾尔骨化醇衍生物的2α异构体。通过分子对接和点状图模拟技术,验证了上述设计思想的合理性。侧链结构修饰的活性维生素D3衍生物的合成采用Wittig-Horner偶联构建维生素D共轭三烯、再引入侧链的方法。维生素D2经臭氧化后还原,将伯醇乙酰化,经Oxone氧化仲醇,制备CD环酮中间体,再分别与A环膦氧中间体、2α-或2β-3-羟基丙氧基A环膦氧中间体偶联,还原脱去乙酰基保护基后,将伯醇经斯文氧化成醛,再与环戊酮或环己酮经羟醛缩合、甲磺酸酯消除后,引入共轭双键。将酮羰基经烯醇硅醚保护,用Selectfluor氟代,在酮羰基的邻位引入两个氟原子;脱去TBS或MOM保护基后,完成了侧链含α,α-二氟代环酮结构单元的六个活性维生素D3衍生物的合成。在本研究中,通过仲醇三氟甲磺酰化后超氧化钾亲核取代,首次实现了活性维生素D3A环2-位仲醇构型的转换。