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N-亚硝基去甲烟碱(NNN)是一种重要的烟草特异亚硝胺(TSNA)，存在于可燃和无烟烟草中。研究表明，NNN能够导致啮齿类动物及人类发生多种癌症。NNN在体内需经细胞色素P450(CYP450)代谢活化后与DNA作用生成吡啶氧丁基(POB)-DNA加合物，最终导致基因突变并诱发癌症。NNN分子中的2-位和5-位均可在CYP450催化下发生代谢反应，此外，NNN存在R-NNN和(S)-NNN两种异构体。动物实验表明，暴露于NNN的F344大鼠致癌靶器官中的DNA损伤产物以2-位代谢活化导致的POB-DNA加合物为主，且(S)-NNN的致癌活性显著高于(R)-NNN。然而，目前对于以上动物实验结果尚无明确的理论阐释。因此，本课题拟使用量子化学计算方法对NNN代谢活化及导致DNA损伤的反应机理进行研究，为深入阐明NNN的致癌作用机制提供理论依据。本研究主要内容包括： ⑴使用密度泛函理论(DFT)在CPCM-B3 LYP/6-31+g(d，p)(C，H，O，N，S)及lan12dz(Fe)水平上对(R)-NNN和(S)-NNN在CYP450活性中心铁卟啉催化下的2-位和5-位代谢生成羟基化产物的反应机理进行了研究。结果表明，不论对于(R)-NNN还是(S)-NNN来说，其2-位的代谢均比5-位的代谢所需跨越的能垒低，且两种构型NNN的代谢反应能垒差异不显著，推测这可能是由于量子化学计算模型中忽略了NNN在靠近CYP450活性中心铁卟啉时底物与酶之间的相互作用。因此在第四章中，使用分子对接的方法对NNN与不同亚型CYP450酶的相互作用进行了研究。 ⑵使用DFT方法在CPCM-B3 LYP/6-31+g(d，p)(C，H，O，N，S)水平上对α-羟基化代谢产物的分解反应及生成的重氮盐正离子对DNA碱基不同位点的烷化损伤反应进行了研究。结果表明，2-位代谢产物分解的反应能垒低于5-位代谢产物，(R)-NNN和(S)-NNN的代谢产物在2-位和5-位的分解反应所跨越能差异不明显。随后对动物实验中观察到的4种主要POB-DNA加合物的形成机理进行了研究。结果表明，在4种POB-DNA加合物中，生成O2-POB-dThd所需跨越的反应能垒较低、7-POB-dGuo的相对能量最低，与实验中观察到的O2-POB-dThd和7-POB-dGuo水平显著高于O2-POB-dCyd和O6-POB-dGuo的结果一致。 ⑶使用分子对接的方法对CYP450酶与底物NNN的相互作用进行了研究。结果表明，在1A1、2A6、2A13和3A4四种亚型的CYP450-NNN复合物结构中，(S)-NNN均通过2-位α-碳上的氢接近酶活性中心铁卟啉上的铁原子，合理地解释了2-位更容易发生代谢的原因。此外，ChemScore分数较高的CYP450酶2A6和2A13，与实验中观察到的2A6和2A13催化NNK发生α-羟基化反应效率较高的现象相符，表明CYP450酶与底物NNN的结合作用是决定NNN致癌器官特异性的主要原因。 ⑷对CYP450催化下NNN的代谢活化、分解以及导致POB-DNA加合物生成的反应机理进行了研究。从反应机理上为动物实验中观察到的不同构型NNN致癌活性存在显著差异、致癌作用具有器官特异性以及DNA加合物水平存在显著差异等现象提供了合理的阐释，不仅为深入揭示NNN等TSNA的致癌作用机理提供了理论依据，还对吸烟导致相关癌症的生物标志物研究以及早期诊断具有重要的参考价值。