镉（Cd）是一种广泛存在且不可生物降解的环境和职业污染物，由于具有极长的生物半衰期（10-30年），可在生物体内蓄积并引起毒性效应。因为Cd可进入脑内并增加血脑屏障的通透性，神经系统被认为是Cd毒性的主要靶器官之一。褪黑素是由松果体分泌的一种内源性激素，能够自由地进出血脑屏障。作为一种无毒的小分子化合物，褪黑素是否通过调节自噬过程对神经元损伤起到保护作用有待深入研究。本研究旨在探讨自噬在Cd暴露神经毒性中的作用，同时研究褪黑素是否通过调节自噬过程拮抗镉的神经毒性及其分子机制。我们的研究表明，Cd损害溶酶体生成并抑制自噬小体溶酶体融合，造成自噬清除缺陷，进一步导致神经细胞死亡。此外，作为溶酶体或自噬流受损后的代偿反应，Cd降低TFEB的水平，并诱导TFEB的核转位和TFEB靶基因表达。体外实验表明，Tfeb过表达能“TFEB反应基因”，溶酶体相关膜蛋白水平，保持溶酶体蛋白酶活性，维持溶酶体 pH水平，并增强自噬体溶酶体融合，从而拮抗 Cd诱导的神经毒性，而且这种保护作用至少部分不依赖TFEB核转位。体内实验发现，TFEB的基因转染可导致毒性蛋白的清除并拮抗Cd诱导的神经毒性。此外，褪黑素预处理可通过保护溶酶体膜功能、溶酶体蛋白水解酶活性、溶酶体pH和自噬小体-溶酶体融合来拮抗 Cd诱导的神经毒性。有趣的是，褪黑素可增强TFEB表达和核移位，并诱导“TFEB反应基因”的上调。然而，Tfeb siRNA的转染可显著阻断褪黑素介导的自噬溶酶体机制的启动。总之，这些结果揭示了TFEB介导的自噬在Cd诱导的神经毒性机制中的核心作用，表明褪黑素可通过调节自噬溶酶体途径作为拮抗Cd诱导的神经毒性的潜在应用价值。