407是由我国药学学者从植物中提取的一种生物碱，其理化性质稳定，该药作为镇痛药已被中国药典收载。但由于407的治疗浓度与失效浓度比较接近，其药效仅能维持2小时左右，镇痛的同时具有较强的催眠作用，有些患者不便白天服用。多年来，由于以上原因不同程度地限制了该药的临床应用。市场上有普通片剂，30mg／片一日三次，使用不便。407缓释片的研制不仅可以缓解癌痛、牙痛、痛经患者夜间疼痛问题从而提高他们的睡眠质量，使单方的制剂起到复方制剂的作用，并且减少了用药次数方便了患者，尤其是去除了普通片严重的血药浓度的“峰谷”现象，使药物的安全性、有效性和适应性显著提高。而且407的缓释制剂在国内外文献中尚无报道，拟申请中华人民共和国发明专利。 407缓释片包括速释和缓释两部分，速释部分进入体内后迅速崩解、溶出，快速地达到治疗浓度，发挥药效；缓释部分在体内续持释药，保持血药浓度在治疗浓度以上，维持药效。本文通过单因素实验，考察了原、辅料粒度、颗粒粒度、硬度等工艺因素及HPMC用量、酒石酸用量等处方因素对药物释放的影响，初步筛选了处方。并在此基础上通过正交实验设计优化了处方和工艺；建立了体外释放度测定方法，确立了体外释放的拟合模型；建立了407体内药物浓度的测定方法，进行了动物的体内药代动力学实验，运用3p87计算机程序对407的动物数据进行了模型和参数拟合。 单因素实验考察结果表明：原、辅料粒度在60—120目之间，粒度在16—20目之间，硬度在40—60N之间，药物从制剂中的释放行为基本一致；HPMC可显著影响药物的释放，随其用量的增加释放呈下降趋势；酒石酸的用量以30mg／片为军事医学科学院在职硕士学位论文中文摘要最优。通过正交实验设计确立了407缓释部分的处方和工艺，单因数实验确立了速释部分处方和工艺，两者复合后体外实验证明释放度符合设计要求。 本文还建立了准确可靠的质量控制方法。休外释放度的测定采用紫外分光光度法，并考察了在人工胃液及蒸馏水两种不同溶出介质中的释放行为，在两种条件下，所建立方法的精密度和回收率均符合要求。经验证本缓释片的体外释放属于pH非依赖性。407缓释片体外释放度实验结果表明:1 HPMC在处方中所占百分比对释放度有显著影响。较理想的缓释处方是HPMC的百分比为40%，致酸剂的百分比为20%，其体外释放行为符合Higuchi方程，厂0.9921。速释部分主要以乳糖、微晶纤维素、交联PVP为敷料，体外smin可完全崩解，15min释放完全。2缓释片的硬度对体外释放无显著影响;转篮的速度对体外释放也无显著影响 (转篮的速度在100r/mln时符合夜间服药的情况);由于加入了致酸剂在蒸馏水和人二胃液中，溶液pH对主药的释放无显著影响。 结合实验室条件，建立了高效液相一紫外检测法测定动物血浆中药物浓度，407在l一25oug/ml范围内线形关系良好，二0.9321，n=5。最低检测浓度为300ng/ml，满足动物体内血药浓度测定要求。 以407普通片为对照品，进行了动物体内药动学实验，采用3p87药动学程序进行模型分析和参数计算，表明自制407缓释片的体内药物动力学符合二室模型，运用SAS程序进行统计分析，证明比格犬口服同等剂量的双层片和普通片时，MRT、tl。、Tmax、Cmax无显著性差异，k，0=0.149074<普通片的0.22429、AUC(计算)二58.861>胀ㄆ?1.855有显著性差异。在tl尼、Tmax、Cmax保持基本不变的情况下，消除减慢说明407缓释片具有较好的缓释效果。 本文研制了407的一种新的缓释制剂，体外释放度实验表明407缓释片具有良好的速释和缓释效果，体内药动学实验进一步证明了双层片具有良好的缓释特征，本文为进一步研究和开发奠定基础。