目的:肺动脉高压（Pulmonary Artery Hypertension,PAH）是一种以肺血管重构为特征的心肺疾病,目前的治疗方式虽可有效降低肺动脉压,但尚不能降低PAH的死亡率,迫切需要寻找治疗PAH的新方法和新靶点。本项目拟发明一种针对IL-11RA的治疗性疫苗,以改善肺血管纤维化、延缓/逆转肺血管重构,为治疗PAH提供一种新手段。方法:使用加权基因共表达网络的方法,对PAH肺组织转录组数据集GSE117261构建共表达网络并寻找与PAH相关的基因模块,并通过Metascape进行基因功能富集分析。根据IL-11RA的分子结构与功能位点以及免疫反应性、免疫原性等特性筛选IL-11RA分子的特异性肽段。通过Sulfo-SMCC偶联肽段和QβVLP制备IL-11RA疫苗。将其免疫小鼠,通过ELISA测定IL-11RA特异性抗体滴度。通过缺氧暴露4周联合Sugen5416皮下注射诱导小鼠实验性肺动脉高压。测量小鼠右心室收缩压、右心室、左心室和室间隔重量。使用逆转录荧光实时定量聚合酶链式反应（RT-q PCR）检测IL-11、IL-11RA、TGF-β、MMP1、TIMP1、COLⅠ、COLⅢ等基因的表达,蛋白质印迹（Western Blots）用来检测组织中蛋白质表达量以及磷酸化水平,酶联免疫吸附实验（ELISA）用来检测血清中IL-11浓度。苏木素-伊红（H＆E）染色评估肺动脉重构与心肌细胞大小,Masson染色展示纤维化程度,肾PAS染色观察肾脏结构。使用免疫荧光技术检测IL-11RA的表达与定位。结果:通过WGCNA共鉴定出了13个基因共表达模块,其中粉色模块与PAH有着最为显著的相关性。功能富集分析表明该模块中基因的功能主要涉及细胞外基质和免疫功能。筛选出针对IL-11RA的三条肽段与QβVLP偶联制备成疫苗,可在小鼠身上诱导出高滴度的抗体。在小鼠实验性肺动脉高压中,IL-11RA疫苗降低了右心室收缩压、右心室重构、肺动脉中膜增厚以及心肌细胞肥大。IL-11RA疫苗可使血管周围的胶原蛋白沉积减少,并且在转录水平上降低了TGF-β、COLⅠ、COLⅢ、MMP1和TIMP1基因的表达。免疫荧光结果显示,在肺组织中的IL-11RA主要表达于肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞、肺血管内皮细胞以及成纤维细胞。IL-11RA疫苗可以降低Erk的磷酸化水平。肾脏PAS染色表明IL-11RA疫苗没有造成明显的损伤,初步证明了疫苗的安全性。结论:细胞外基质重构可能在PAH的发病中发挥重要作用,IL-11RA疫苗可通过抑制TGF-β,降低COLⅠ、COLⅢ、MMP1和TIMP1基因的表达,减少PAH肺血管周围的胶原蛋白沉积,减轻肺血管重构,展现了其作为治疗PAH的新方向、新方法的潜力。