目的:酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKIs）是广泛应用的肿瘤靶向治疗药物之一,其中的明星药物—索拉非尼（Sorafenib）,具有广泛的丝氨酸、酪氨酸激酶抑制效应,在临床上已广泛应用于肾细胞癌、肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）和黑色素瘤的一线治疗。已有报道证实,索拉非尼治疗能引起QT间期延长、高血压、左室射血分数下降以及心肌梗死等心血管损伤,但其是否会引起直接的心肌细胞损伤及其机制尚不明确。本研究尝试阐明索拉非尼是否直接导致心肌细胞损伤,并尝试通过深入的分子机制研究探寻既对心肌细胞具有保护作用又不影响其肿瘤治疗效应的分子靶点。方法:分离并培养乳鼠的原代心肌细胞,通过检测心肌细胞活性,进行流式细胞术及透射电子显微镜（Transmission electron microscopy,TEM）分析心肌细胞死亡形式。通过线粒体示踪剂Mito Tracker与钙摄取染料Rhod-2共染观察索拉非尼诱发的线粒体钙摄取。应用Mito Tracker和内质网示踪剂ER-Tracker共染以及TEM观察并分析线粒体与内质网（Endoplasmic reticulum,ER）的偶联与共定位。我们应用携带肌钙蛋白T（Troponin T,TNT）启动子心肌特异性高表达线粒体融合蛋白2（Mitofusion-2,MFN2）的腺相关病毒（Adeno associated virus,AAV）和CMV启动子全身过表达MFN2的AAV模拟体内过表达MFN2,进行心脏灌流和超声心动图检测,探究过表达MFN2对心功能及相关信号通路的影响。结果:（1）索拉非尼通过受体相互作用蛋白激酶3（Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3,RIP3）以及混合系列蛋白激酶样结构域蛋白（Mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL）通路诱发心肌细胞的程序性坏死,呈现浓度依赖性。程序性坏死抑制剂（Necrostatin-1,NEC-1）可以逆转索拉非尼诱导的程序性坏死。（2）索拉非尼诱导心肌细胞线粒体钙摄取增加,Ca2+/Ca M依赖性蛋白激酶Ⅱd（Calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ delta,Ca MKⅡδ）表达上调及Ca MKⅡδ活化。（3）索拉非尼诱导线粒体—ER过度偶联,促进线粒体相关内质网膜（Mitochondria-associated endoplasmic reticulum（ER）membrane,MAM）组分蛋白—FUNDC1、PACS2表达上调。（4）索拉非尼下调MFN2表达,MFN2下调加重MAM—Ca MKⅡ通路的激活诱导的程序性坏死。（5）索拉非尼诱导雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin,m TOR）失活,转录因子EB（Transcription factor EB,TFEB）核转位因而诱导自噬活化,MFN2通过自噬溶酶体途径降解。（6）索拉非尼体内给药诱导小鼠心功能障碍,心肌应变下调,心肌肥厚,心脏中自噬小体增加和程序性坏死通路激活。全身过表达MFN2以及心肌特异性过表达MFN2可逆转索拉非尼诱导的心功能障碍,心肌灌流后检测到MFN2可以抑制MAM—Ca MKⅡδ介导的心肌细胞程序性坏死。结论:索拉非尼激活MAM—Ca MKⅡδ通路诱导心肌细胞程序性坏死,过表达MFN2减轻索拉非尼诱导的心脏毒性的同时具有抗肿瘤的作用。本文为抗肿瘤药物—索拉非尼诱发心肌毒性的机制提供了新的理论依据,揭示了潜在机制,提示MFN2可能作为索拉非尼诱导心肌毒性潜在的药物治疗靶点。