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慢性胰腺炎(Chronic Pancreatitis,CP)可导致胰腺功能的严重损害,其组织学改变具有不可逆性,严重影响患者生活质量,且其发病率逐年升高。研究表明CP的发病与遗传、环境及代谢等因素密切相关,本研究分析了CP相关糜蛋白酶C(CTRC)基因的变异情况,探讨了CTRC基因变异的基础功能改变及其与四川汉族人群CP发生发展的关系。实验采集142例CP患者以及200例对照者外周血,提取白细胞核DNA进行CTRC基因全外显子测序,在线及DNAMAN分析比较测序结果,同时收集吸烟、饮酒、血钙等临床基线资料,统计分析CTRC基因变异位点与CP的临床相关性,对发现的突变位点通过生物信息学手段预测其致病性,通过Western Blotting实验检测突变对蛋白表达水平的影响,酶活性实验检测突变对蛋白活性的影响。在病例组检测到3例CTRC基因改变。查找国内外文献未见报道,且搜索NCBI等数据库未见报道。生物信息学分析提示突变c.611G>A和c.703G>T可能影响蛋白质功能(Affect protein function),可能为致病性突变(Probably damaging);c.733A>T突变可能为非致病性突变,即无害/良性(Tolerated/Benign);基础功能研究表明上述3个突变所致的CTRC蛋白变异(p.G204E、p.V235F及p.T245S)可影响糜蛋白酶C的蛋白表达量或酶活性水平,考虑为潜在致病性改变。p.E225K和p.R254Q的蛋白质表达量和催化活性接近正常水平,并且被认为是非致病性变化。另检测到6个位于单核苷酸多态性(SNP)位点改变。位点c.40+92T>A、c.40+133G>A为新发现的SNP位点改变,查找国内外文献未见报道,且未在数据库中找到相应的rs号。临床相关分析表明吸烟、饮酒、胆道疾病、高血脂、c.40+133G>A位点及c.493+49G>C位点分布在CP组与对照组间均有显著差异(P<0.05),可以被认为是CP的危险因素;对照组中c.40+92T>A位点改变显著多于CP组,提示c.40+92T>A位点变异可能作为CP的保护因素;消除混杂因素后的多因素分析显示,吸烟、胆道疾病及c.493+49G>C位点变异在CP组及对照组间差异有统计学意义,可以被认为是CP的独立危险因素,而饮酒、血脂、c.40+92T>A位点改变及c.40+133G>A位点改变在CP与对照两组间差异不具有统计学意义(P>0.05)。本研究发现3个新突变位点以及6个SNP位点改变(2个新SNP位点改变及4个已知SNP位点改变)。其中,c.40+92T>A位点变异可能对CP具有保护作用;c.493+49G>C和c.40+133G>A位点变异以及吸烟、饮酒、胆道疾病、高血脂等环境及代谢因素可使个体罹患CP的风险增加;考虑本地区CP的独立危险因素为吸烟、胆道疾病及c.493+49G>C位点变异。功能研究提示p.G204E、p.V235F及p.T245S变异考虑为潜在性致病改变。通过筛查本地汉族人群CTRC基因变异情况,分析相关变异对蛋白质功能的影响,在基因层面与蛋白质层面的分子水平上探讨CP易感性,并结合环境因素及代谢因素分析四川汉族人群CP相关危险因素。本研究丰富了本地区CTRC基因的突变谱及功能数据库,并且首次通过Logistic回归进行本地区CTRC基因变异与CP的临床多因素分析,将基础研究与严格的临床统计学分析整合,更好地探讨了CP相关的独立危险因素。