研究目的:多发性骨髓瘤（MM）是克隆性浆细胞疾病,目前仍不可治愈。伴t（4;14）的MM约占症状性MM的15%,即使使用硼替佐米等新药治疗,目前预后仍不佳。越来越多的研究显示:伴t（4;14）的MM是异质性群体,包括预后好的和预后差的亚型。染色体t（4;14）易位异常调节纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）和骨髓瘤SET结构蛋白域（WHSC1/MMSET）两个潜在致病基因。FGFR3和WHSC1/MMSET蛋白在MM发病过程中的作用机制尚不明确。有研究表明:仅仅约70%的伴t（4;14）MM患者中出现FGFR3蛋白过表达,但MMSET几乎在所有伴t（4;14）的MM患者中均过度表达。在30%缺乏FGFR3表达的伴t（4;14）易位的MM中,不良预后仍存在,提示MMSET基因异常表达在伴t（4;14）易位的MM发病中具有重要作用。MMSET基因产物是一种组蛋白甲基化转移酶,与肿瘤进展和基因组不稳定有关。14号与4号染色体易位,位于14号染色体的IgH与位于4号染色体的WHSC1/MMSET融合,在der（4）染色体WHSC1/MMSET的5’端有3种主要的融合位点（MB4-1、MB4-2和MB4-3）,各对应一种特殊的IgH/MMSET融合转录本,其中MB4-1型编码全部MMSET蛋白,而MB4-2和MB4-3型则编码部分MMSET蛋白。本研究初步分析IgH/MMSET不同转录本和FGFR3在伴t（4;14）多发性骨髓瘤患者的表达及其临床意义。研究方法:回顾性分析2011年6月至2016年8月53名初发伴t（4;14）的有症状的MM患者（标本和临床资料完整）。末次随访时间为2016年12月31日。53例患者从诊断至末次随访的中位时间为18.83月。1、使用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）对诊断时留取骨髓浆细胞（CD138磁珠分选）的标本进行FGFR3和IGH-MMSET融合基因（包括三种不同融合位点MB4-1,MB4-2和MB4-3）的检测,明确其表达和融合位点分布情况。2、另诊断时留取骨髓浆细胞（CD138磁珠分选）的标本进行荧光原位杂交（FISH）检测del（13q14）,del（17p）和amp（1q21）的遗传学异常情况。3、结合临床资料,对FGFR3基因表达、MB4-1和MB4-2/MB4-3分组、ISS分期、乳酸脱氢酶（LDH）、高危遗传学异常等因素进行单因素及多因素生存分析,筛选出具有独立预后意义的因素;对MB4-1和MB4-2/MB4-3分组与高危遗传学异常如del（17p）和amp（1q21）相结合,分析亚组预后情况;比较硼替佐米为基础的诱导化疗方案对MB4-1和MB4-2/MB4-3两组预后的影响。研究结果:1、在53例伴t（4;14）的MM患者中,25例（47.2%）检出MB4-1型融合基因,而12例（22.6%）检出MB4-2型融合基因,16例（30.2%）检出MB4-3型融合基因。2、表达FGFR3的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）与不表达FGFR3的患者无明显差异（P>0.05）。3、在单因素分析中,血钙≥2.8mmol/L（P<0.001）、del（17p）阳性（P=0.001）和高危遗传学异常阳性[伴del（17p）和amp（1q21）之一]（P=0.028）是PFS的预后不良因素,ISS III组（P=0.001）、LDH≥245U/L（P=0.033）、?2-MG≥5.5mg/L（P=0.039）、肌酐（Cr）≥176umol/L（P=0.03）、MB4-2/MB4-3型断裂点（P=0.001）、del（17p）阳性（P=0.013）、amp（1q21）阳性（P=0.028）和高危遗传学异常阳性[伴del（17p）和amp（1q21）之一]（P=0.003）是OS的预后不良因素。4、在多因素分析中,MB4-2/MB4-3型断裂点（P=0.013）和血钙≥2.8mmol/L（P<0.001）是PFS的独立预后不良因素,MB4-2/MB4-3型断裂点（P=0.029）、ISS III期（P=0.024）、del（17p）阳性（P=0.023）和LDH≥245 U/L（P=0.05）是OS的独立预后不良因素。5、Del（17p）在本研究53例患者中检出11例（20.8%）,Amp（1q21）检出32例（60.4%）。MB4-1不伴del（17p）亚组PFS明显优于其它三个亚组（P=0.002,0.036和0.002）。MB4-1不伴del（17p）亚组OS优于MB4-2/MB4-3伴或不伴del（17p）亚组（P<0.001和P=0.002）。而MB4-1不伴del（17p）亚组与MB4-1伴del（17p）亚组具有相似的OS（P=0.259）。MB4-2/MB4-3伴amp（1q21）亚组的PFS明显短于MB4-1不伴amp（1q21）组（P=0.047）,但是与其它两组PFS相似（P=0.234和0.326）。MB4-2/MB4-3伴amp（1q21）亚组的OS明显短于MB4-1伴或不伴amp（1q21）（P=0.024和0.002）,但与MB4-2/MB4-3不伴amp（1q21）亚组的OS相似（P=0.61）。6、MB4-1组中19名（76%）、MB4-2/MB4-3组中16名（57.1%）患者使用以硼替佐米为主的诱导方案化疗4疗程,MB4-1组诱导化疗的有效率明显高于MB4-2/MB4-3组（P=0.035）。在35例接受以硼替佐米为主诱导化疗的患者中,MB4-2/MB4-3组与MB4-1组的中位PFS和OS分别为13.67月vs.29.2月（P=0.004）和22.9月vs.未达到（P<0.001）。并且伴MB4-1断裂点的患者,使用硼替佐米为主方案和其它方案诱导化疗PFS和OS分为29.2月vs.12.37月（P=0.03）和未达到vs.41.73月（P=0.048）。但是,伴MB4-2/MB4-3断裂点的患者,使用硼替佐米为主方案和其它方案诱导化疗PFS和OS无明显差异（PFS:P=0.074;OS:P=0.266）。研究结论:本研究未发现FGFR3表达对伴t（4;14）的MM患者生存有影响。MB4-2/MB4-3型断裂点和血钙≥2.8mmol/L是PFS的独立预后不良因素,MB4-2/MB4-3型断裂点、ISS III期、del（17p）阳性和LDH≥245 U/L是OS的独立预后不良因素。MB4-1不伴del（17p）亚组PFS明显优于其它三个亚组,可能是预后较好的亚组。硼替佐米为主的诱导化疗方案可以显著改善伴MB4-1的t（4;14）^pos MM患者的预后,但不能克服伴MB4-2/MB4-3的t（4;14）^pos MM患者的不良预后。