【摘 要】
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手性是自然界的基本属性之一,手性物质的不同对映体具有不同的生理活性。近年来,手性化合物在农药医药、精细化工、生命科学等方面有着广泛的应用,需求量与日俱增,因此发展分离和合成单一对映体的方法成为目前化学研究的一个热点。在诸多获得单一手性物质的方法中,酶催化手性合成因具有效率高、特异性好（高立体选择性和高区域选择性）、反应条件温和、对环境友好等优势,越来越受到人们的青睐。BV单加氧酶（Baeyer-V
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手性是自然界的基本属性之一,手性物质的不同对映体具有不同的生理活性。近年来,手性化合物在农药医药、精细化工、生命科学等方面有着广泛的应用,需求量与日俱增,因此发展分离和合成单一对映体的方法成为目前化学研究的一个热点。在诸多获得单一手性物质的方法中,酶催化手性合成因具有效率高、特异性好（高立体选择性和高区域选择性）、反应条件温和、对环境友好等优势,越来越受到人们的青睐。BV单加氧酶（Baeyer-Villiger monooxygenases,BVMOs）是一类黄素依赖性的单加氧酶,其经典反应是以酮为底物,在O2存在下,在羰基一侧插入一个氧原子,将酮转化为酯或内酯。P450-BM3亦属于单加氧酶,归属于细胞色素P450,又称为多功能氧化酶、羟化酶。这两类酶在自然界中分布十分广泛,且催化的反应类型十分混杂多样,因此在不对称合成方面具有潜在的应用价值。本论文基于BVMO和P450-BM3的催化氧化,利用酶的定向进化改造的手段,发展手性拆分和不对称合成两种方法来获得手性2-氟环己酮。主要工作围绕以下三个方面展开:1.BVMO-Tm CHMO筛选体系的构建。优化了酶的表达条件,测试了来自Thermocrispum municipale的野生型环己酮单加氧酶（Tm CHMO）的反应活力,筛选了多种提供还原型辅酶Ⅱ-NADPH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）的辅因子循环体系。2.针对Tm CHMO野生型酶立体选择性较差的问题,将Tm CHMO与外消旋氟环己酮进行分子对接,根据底物结合口袋周围的氨基酸残基信息,确定了突变位点。结合定点饱和突变、迭代饱和突变等手段对Tm CHMO进行定向进化,最终获得构型反转和保持的两个优势突变体,ee值均大于85%。3.针对基于P450-BM3催化氟环己烷不对称合成2-氟环己酮的转化率过低的问题,优化了反应条件,尝试使用脱氢酶Ts ADH构建串联反应体系,将转化率提升至40%以上。
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