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目的:脓毒症是重症医学科患者主要的死亡原因之一,脓毒症的病理生理机制复杂,目前仍缺乏确切有效的治疗药物。近年研究发现组蛋白是脓毒症病理生理改变的重要介质之一,可以造成类似脓毒症样器官损伤。普通肝素能拮抗组蛋白的毒性作用,保护器官功能。但这类研究大多采用普通肝素预处理或者普通肝素与组蛋白同时给药的方式,与临床实际情况不符。因此,本研究旨在探讨在组蛋白已经造成小鼠肺损伤及凝血障碍的情况下普通肝素干预是否有效,从而为普通肝素在脓毒症患者中的应用提供理论依据。方法:小鼠生存率观察:将20只6-10周雄性C57BL/6小鼠随机分为组蛋白组及组蛋白+肝素组,每组10只。组蛋白组经尾静脉注射75mg/kg组蛋白,组蛋白+肝素组经尾静脉注射组蛋白(75mg/kg)后立即给与800U/kg普通肝素,观察至7天。另外,将24只6-10周雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组、组蛋白组、组蛋白+肝素组,每组8只。组蛋白组及组蛋白+肝素组经尾静脉注射50mg/kg组蛋白,对照组予以等量生理盐水。1小时后,组蛋白+肝素组经尾静脉注射普通肝素400U/kg,组蛋白组和对照组予以等量生理盐水。造模4小时后取小鼠双肺计算肺湿/干重比(wet/dry weight,W/D)、肺含水量百分比,通过苏木素伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色评估肺病理损伤,通过免疫组化观察血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)及纤维蛋白原表达,利用透射电镜观察肺内皮细胞形态,利用实时定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)检测肺组织vWF mRNA及纤维蛋白原mRNA含量。结果:小鼠生存率:注射75mg/kg组蛋白小鼠1小时内全部死亡,给与普通肝素(800U/kg)干预后小鼠全部存活7天。组蛋白组小鼠肺W/D比值和肺含水量百分比均明显高于对照组(肺W/D比值:6.19±0.53比4.54±0.25,肺含水量百分比:82.59%±2.03%比78.52%±1.51%,均P<0.01);而组蛋白+肝素组肺W/D比值和肺含水量百分比均较组蛋白组明显降低(肺W/D比值:4.84±0.35比6.19±0.53,肺含水量百分比:79.21%±1.48%比82.59%±2.03%,均P<0.01)。光镜下观察各组小鼠肺病理变化,镜下示对照组肺泡结构完整,肺泡腔无渗出;组蛋白组肺泡间隔增厚,炎性细胞浸润,肺泡出血、水肿,肺泡内纤维蛋白沉积,血栓形成。组蛋白组肺组织病理学评分也显著高于对照组(5.15±0.87比0.18±0.17,P<0.01);组蛋白+肝素组上述病理学改变均明显减轻,且肺组织病理学评分较组蛋白组明显降低(2.28±0.72比5.15±0.87,P<0.01)。免疫组化显示,组蛋白组vWF及纤维蛋白原高表达;普通肝素减少vWF及纤维蛋白原表达。qRT-PCR显示组蛋白组肺组织纤维蛋白原mRNA表达量较对照组明显增高(55.30±18.84比1.11±0.45,P<0.01);组蛋白+肝素组纤维蛋白原mRNA表达量较组蛋白组明显降低(26.50±9.97比55.30±18.84,P<0.01)。组蛋白组vWF mRNA表达量与对照组相比增高明显(1.90±0.41比1.08±0.65,P<0.05),普通肝素处理后明显降低vWF mRNA表达(1.23±0.49比1.90±0.41,P<0.05)。透射电镜显示组蛋白组肺内皮细胞明显肿胀、脱落,基底膜厚薄不均,局部断裂,紧密连接开放。组蛋白+肝素组内皮细胞形态基本正常,紧密连接存在。结论:组蛋白可增加vWF和纤维蛋白原表达,进而使凝血活化,普通肝素减轻组蛋白诱导的凝血活化,改善肺损伤。