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PI3K参与细胞的增殖、分化、迁移等,抑制PI3K可以抗击肿瘤、抗击炎症、抗击病毒等。依据PI3K的调节特性和催化底物脂质的种类可以将其分成三个亚类classⅠ、class Ⅱ、class Ⅲ。classⅠ又可分为α、β、γ、δ亚型。PI3Kδ主要存在淋巴细胞和造血干细胞内,在调节细胞的增殖和存活,抗体生成,并在抗原呈递中起到重要作用。p110δ对于B淋巴细胞和T淋巴细胞的激活和功能的维持,T辅助细胞的分化,T淋巴细胞功能的调节至关重要。当PI3Kδ的活性发生改变后,往往引起血液瘤和髓性白血病的发生。p110γ主要存在于T淋巴细胞和慢性淋巴细胞白血病细胞内,调控炎症反应和慢性淋巴细胞白血病细胞的活化与功能。当p110γ发生变异后,往往导致免疫性疾病的发生。p110γ对白细胞趋化性,肥大细胞活化起到关键作用。并对初始CD8 T细胞的组成性迁移以及随后的活化和分化为效应CD8 T细胞及其向炎症位点的迁移是必不可少的。本课题研究了前期发现的新型PI3Kδ/γ选择性抑制剂PIK-35对淋巴瘤细胞增殖的抑制及调控机制。首先,通过细胞增殖抑制实验检测了PIK-35对非霍奇金淋巴瘤细胞SU-DHL-4增殖的抑制效果。随后,使用Annexin-V/FITC染色实验结合流式细胞术分析了PIK-35对非霍奇金淋巴瘤细胞SU-DHL-4凋亡的影响。并通过Western blot实验检测了PI3K-35对细胞凋亡途径相关的蛋白的影响,之后通过Western blot实验检测了细胞自噬标记蛋白的变化,采用自噬抑制剂3-MA和BFA处理非霍奇金淋巴瘤细胞验证了自噬对PI3K-35诱导的细胞凋亡的影响,并进一步检测了PI3K-35对细胞的凋亡和自噬途径起到调控作用的Akt/mTOR信号转导通路的影响。实验结果显示,PI3K-35显著性抑制SU-DHL-4细胞的增殖,IC50值为6.24μM。PI3K-35可以促进Caspase3、Caspase8、Caspase9、Caspase7、PARP呈浓度依赖性地切割,从而诱导SU-DHL-4细胞发生凋亡。此外,PI3K-35在SU-DHL-4细胞内促使LC3-Ⅰ转换成LC3-Ⅱ,上调Beclin1的表达水平,从而诱导细胞自噬的发生。进一步的机制研究显示,PI3K-35在SU-DHL-4细胞内促使Akt/mTOR信号转导通路的蛋白p-Akt、p-mTOR、p-4EBP1、p-P70S6K、p-S6的表达水平下调。PI3K-35在SU-DHL-4细胞内诱导的自噬对细胞凋亡具有促进作用。以上结果表明,PI3K-35可通过PI3K调控的信号转导途径诱导非霍奇金淋巴瘤自噬和凋亡,研究结果为PI3Kδ/γ选择性抑制剂PI3K-35作为非霍奇金淋巴瘤治疗药物的开发提供了科学依据。