研究背景:肥胖是一种慢性低度全身性炎症疾病。流行病学数据表明,肥胖者患抑郁症的风险增加,并且抑郁症和肥胖症有较高的共病率。与肥胖相关的生物学失调可能会影响抑郁症患者应用抗抑郁药的治疗效果。应激会诱导小胶质细胞激活和神经炎症,这在抑郁症的发病过程中起关键作用。过氧化物酶体增殖物激活受体 γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPARy)是一种核转录因子,可调节小胶质细胞极化和神经炎症。吡格列酮是一种PPARγ激动剂,已被证实具有抗抑郁作用。研究目的:考察慢性应激对正常体重和肥胖小鼠抑郁样行为、神经炎症状态和PPARγ表达的影响,探究PPARγ在抑郁样行为和神经炎症中的作用。研究方法:使用慢性不可预知性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)建立野生型/C57BL/6J(wild-type,wt)小鼠和瘦素基因缺陷型(leptin-deficient,ob/ob)小鼠抑郁模型。小鼠适应新环境7天后,根据体重将wt小鼠和ob/ob小鼠随机分为4组:wt对照组(wt,n=10)、wt慢性应激组(wt+CUMS,n=20)、ob/ob 对照组(ob/ob,n=10)和 ob/ob 慢性应激组(ob/ob+CUMS,n=20)。两组慢性应激组小鼠连续4周暴露于CUMS,4周后以糖水偏好实验、旷场实验和悬尾实验评估抑郁样行为。行为学实验结束后,将两组慢性应激组的小鼠随机分为媒介物组和药物治疗组。由此,本研究包含6组,每组10只小鼠,分别为:wt对照组(wt)、wt慢性应激组(wt+CUMS)、wt慢性应激+吡格列酮治疗组(wt+CUMS+Pio)、ob/ob 对照组(ob/ob)、ob/ob 慢性应激组(ob/ob+CUMS)和ob/ob慢性应激+吡格列酮治疗组(ob/ob+CUMS+Pio)。慢性应激组小鼠接受另外2周的CUMS。慢性应激+吡格列酮治疗组小鼠除接受另外2周的CUMS外,在每天应激刺激前30 min灌胃给予吡格列酮(30 mg/kg)。对照组和慢性应激组小鼠同时灌胃给予相同体积的含有1%DMSO的0.9%生理盐水(媒介物)。治疗结束后,通过糖水偏好实验、旷场实验、悬尾实验和Morris水迷宫实验评估小鼠的抑郁样行为,通过酶联免疫吸附实验检测小鼠前额叶皮质和海马中细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4和IL-10)和核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的水平,通过免疫荧光染色实验检测前额叶皮质和海马中小胶质细胞激活状态(M1/M2)以及通过免疫印迹实验检测前额叶皮质和海马中NF-κBp65和PPARγ表达水平。研究结果:(1)经过4周CUMS后,ob/ob小鼠表现出比wt小鼠更严重的抑郁样行为。(2)经过6周CUMS后,相比wt小鼠,ob/ob小鼠表现出更严重的抑郁样行为和空间记忆受损,前额叶皮质和海马中更高水平的促炎细胞因子、更低水平的抗炎细胞因子、更高的M1/M2比值、更高水平的NF-κB和NF-κBp65表达以及更低水平的PPARγ表达。(3)吡格列酮可改善wt小鼠和ob/ob小鼠大多数行为障碍、降低促炎细胞因子水平、增加抗炎细胞因子水平、降低M1/M2比值、降低NF-κB和NF-κBp65表达以及增加PPARγ表达。研究结论:与wt小鼠相比,CUMS能够在ob/ob小鼠中诱发更严重的抑郁样行为,神经炎症和更低水平的PPARγ表达。提示PPARγ可介导小胶质细胞激活表型,可能与应激致ob/ob小鼠抑郁障碍易感性有关。