【摘 要】
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背景:卒中后抑郁症(Post stroke depression,PSD)是严重影响患者卒中后生活质量和康复的常见并发症之一。卒中后抑郁症的临床特征包括情绪低落、思维迟缓、兴趣减退和睡眠障碍。抑郁症严重影响治疗动机、依从性和自我康复,这种恶性循环反过来增加了残疾和死亡率。目前PSD的治疗以对症支持疗法为主,尚无有效的治疗药物。关于PSD发病机制的理论涉及神经解剖学、神经递质、神经肽、神经内分泌、神
【基金项目】
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中国国家自然科学项目(No.81870932);
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背景:卒中后抑郁症(Post stroke depression,PSD)是严重影响患者卒中后生活质量和康复的常见并发症之一。卒中后抑郁症的临床特征包括情绪低落、思维迟缓、兴趣减退和睡眠障碍。抑郁症严重影响治疗动机、依从性和自我康复,这种恶性循环反过来增加了残疾和死亡率。目前PSD的治疗以对症支持疗法为主,尚无有效的治疗药物。关于PSD发病机制的理论涉及神经解剖学、神经递质、神经肽、神经内分泌、神经营养因子、炎症反应和心理社会因素。表观遗传学主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA的转录后调控来调节缺血性卒中的发展。MicroRNAs(miRNAs)是一类主要的非编码RNAs,长度约为22个核苷酸,被整合到RNA诱导的沉默复合物(RISC)中,并与靶mRNA的3’-UTR结合通过降解或抑制mRNA翻译,最终调节基因表达。miRNAs通过作用于相应的靶基因参与细胞增殖、凋亡、分化、神经发育等生命活动的重要生物学过程。miRNA在大脑中广泛表达,在脑卒中、抑郁症和精神分裂症等多种神经与精神疾病的发病机制中起关键作用。目的:建立卒中后抑郁小鼠模型,从转录组测序结果出发,以miRNA为切入点,探究卒中后抑郁的分子机制。方法:对3月龄成年雄性C57小鼠进行光血栓形成致局灶性缺血性卒中,卒中后4周,通过旷场试验、高架十字迷宫试验、悬尾试验和强迫游泳试验,并结合无监督模糊聚类分析(Unsupervised fuzzy clustering analysis),筛选和验证具有卒中后抑郁样表型(PSD)和卒中后非抑郁样表型(Non-PSD,NPSD)的小鼠。通过正电子发射断层扫描(PET)确定PSD小鼠大脑继发性病变部位。分别取假手术(Sham)对照组,PSD组和NPSD组小鼠海马组织进行RNA测序分析,结合qPCR验证确定差异表达miRNAs。进一步通过TargetScan、miWalk、miRDB等生信分析方法对目标miRNA靶基因进行预测评分,结合基因功能富集分析、蛋白质免疫印迹实验、双荧光素酶试验和免疫荧光染色实验确定靶基因。通过向NPSD和PSD小鼠海马区脑内定点注射应用腺相关病毒(AAV2/9-靶基因-eGFP和AAV2/9-sh-靶基因-eGFP等)分别过表达和抑制靶基因以明确该靶基因对在卒中后小鼠中抑郁样行为的调控作用。应用脑片膜片钳电生理技术、免疫荧光实验和qPCR实验进一步明确靶基因对神经元和炎症细胞在PSD发病机制中的作用。结果:对卒中后抑郁样表型(PSD)和卒中后非抑郁样表型(NPSD)以及假手术对照组(Sham)小鼠的PET成像确定PSD小鼠海马发生继发性病变。对PSD、NPSD和对照组小鼠海马组织进行RNA测序分析发现19个差异表达miRNAs,结合qPCR验证确定差异表达最显著miRNA为miR-34b-3p。通过生信分析方法对miR-34b-3p靶基因进行预测评分,结合基因功能富集分析、蛋白质免疫印迹实验、双荧光素酶试验和免疫荧光染色实验确定靶基因eIF4E。应用腺相关病毒AAV2/9-eIF4E-eGFP特异性上调NPSD小鼠海马神经元中eIF4E的表达可观察到小鼠出现PSD样行为,而应用腺相关病毒AAV2/9-sh-eIF4E-eGFP特异性抑制PSD小鼠海马神经元中eIF4E的表达后,PSD小鼠抑郁样行为改善。应用膜片钳电生理技术、免疫荧光实验和qPCR实验进一步明确eIF4E通过激活小胶质细胞使IL-1、IL-6和TNF-α分泌增多引起炎症反应从而导致PSD。结论:缺血性卒中后海马中神经元miR34b-3p的下调导致其靶基因eIF4E的表达增加,并通过激活小胶质细胞引起神经炎症。而下调海马神经元eIF4E的表达可抑制小胶质细胞的活化、减轻神经炎症并改善PSD样症状。
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