【摘 要】
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抗生素的广泛使用,导致环境中抗生素的残留。在抗生素的长期选择压力下,病原菌易产生耐药性,使用抗生素治疗细菌感染的效果也会渐渐减弱。近几十年来耐药菌的数量以惊人的速度增长,耐药率上升的原因与抗生素的滥用和有限的药物靶点相关。因此,开发具有不同药物靶点的新型抗生素已成为新药研究的热点。针对细菌的生物膜形成和群体感应效应的抗感染活性筛选亦是两个重要的研究方向。作用于群体感应系统的化合物,不会对病原菌造成
【基金项目】
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广东省海洋药物重点实验室开放课题基金； 中国科学院热带海洋生物资源与生态重点实验室开放课题基金（编号:2018011008）；
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抗生素的广泛使用,导致环境中抗生素的残留。在抗生素的长期选择压力下,病原菌易产生耐药性,使用抗生素治疗细菌感染的效果也会渐渐减弱。近几十年来耐药菌的数量以惊人的速度增长,耐药率上升的原因与抗生素的滥用和有限的药物靶点相关。因此,开发具有不同药物靶点的新型抗生素已成为新药研究的热点。针对细菌的生物膜形成和群体感应效应的抗感染活性筛选亦是两个重要的研究方向。作用于群体感应系统的化合物,不会对病原菌造成太大的生存压力,不容易使病原菌产生耐药性,可以与传统抗生素一起协同治疗细菌性感染。海洋放线菌是重要的天然活性物质来源,本论文旨在从海洋放线菌中寻找新型群体感应抑制活性物质,为海洋放线菌资源的开发及其在群体感应方面的应用提供基础。本文采用滤纸片法测试了 84株分离自海南红树林底泥的放线菌对紫色杆菌、大肠埃希氏菌和金黄色葡萄球菌等6种指示菌的抗菌及抗群体感应活性,其中有43株放线菌至少对一种指示菌有抑制作用,占待测菌株的51.19%。从初筛的活性菌株中挑选出10株对至少三种指示菌有抑制效果的放线菌进行复筛及TLC化学多样性分析。结果显示,HN2-56、HN2-103、HN1-104、HN1-122对紫色杆菌具有较好的色素抑制活性,色素抑制率达60%以上。菌株HN2-56具有很强的抗群体感应活性及较弱的抗菌活性,代谢产物较为丰富。经16s rDNA序列分析,结合形态学观察,将菌株HN2-56鉴定为链霉菌（Streptomyces chumphonesis）。对菌株HN2-56进行了培养时间（5天、7天、9天、12天、15天）及不同培养基（GS、YG、YMS、AM6-1、N4、A1）的优化。综合比较代谢物产量和抗群体感应活性,结果显示该菌株最佳培养时间为15天,最佳培养基为高氏培养基。选取可溶性淀粉为、硝酸钾、pH、盐度为因素,设计四因素四水平L16（45）的正交实验,对高氏培养基配方进行进一步的优化,结果显示可溶性淀粉对菌株HN2-56的代谢物产量及活性化合物的合成具有最显著性影响,盐度对菌株的代谢物产量最有显著影响,根据正交试验的极差分析结果,并经实验验证确定最优培养基配方为1L高氏培养基中可溶性淀粉40.0g,KNO34.0g,海盐0g,pH=6.5。采用优化后的培养基配方及培养条件对菌株HN2-56进行了规模化的发酵及代谢产物的粗提取。采用减压硅胶柱层析、减压ODS柱层析、加压ODS柱层析和高效液相色谱对提取物进行了分离纯化。从菌株HN2-56中分离出5个化合物HE-1、ID-1、GB-1、GB-2和GB-3。经核磁共振等检测将这5个化合物分别鉴定为邻苯二甲酸二丁酯（1）、丙二酚四异丙醇醚（2）、双酚A（3）、5-（2-甲苯基）-4-戊烯酸（4）和甲基3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸盐（5）。采用GC-MS从活性组分GE中鉴定出包括化合物1在内的13个化合物:苯乙烯（6）、5,6,7,8-四氢-1-萘基丙酸（7）、4-甲基-α-（1-甲基-2-丙烯-1-基）苯甲醇（8）、二乙基甲苯甲酰胺（9）、7,9-二叔丁基-1-氧杂螺（4,5）癸-6,9-二烯-2,8-二酮（10）、2,5-二叔丁基邻苯醌（11）、十六碳酰胺（12）、油酸酰胺（13）、十八碳酰胺（14）、2,4-二羟基-3,4,6-三甲氧基查尔酮（15）、莪术烯醇（16）和α-（1-甲基-2-硝基）-苯乙酸甲酯（17）。活性验证发现,化合物3、9和16对紫色杆菌具有群体感应抑制活性,化合物1、3和11对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有抗菌活性。
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