论文部分内容阅读
乳腺癌是当今世界女性最常见的恶性肿瘤,临床治疗时通常使用手术辅以化学治疗和内分泌治疗的方法,而耐药是妨碍化疗成功的主要原因。雌激素受体(ERa)在约65%的人类乳腺癌中表达。越来越多的证据证明,尽管ERa(+)乳腺肿瘤对内分泌治疗更敏感,但比ERa(-)乳腺肿瘤对化疗药物更加耐受。DNA甲基化异常是最早确定的与耐药相关的表观遗传标记。本实验室前期研究结果显示,在ERa(+)乳腺癌细胞中,ERa能直接与DNMT1启动子结合,增强DNMT1转录活性,从而增强乳腺癌细胞对化疗药物的抗性, 表明ERa能够通过改变DNA甲基化影响乳腺癌细胞对药物的反应性。双酚A(BPA)是一种碳基合成化合物,广泛应用于制造各种日常消费品,如塑料水瓶、食物容器和运动器材等,能发挥类雌激素效应。为了探讨BPA是否能通过活化ERa增加DNMTs表达,增强ERa(+)乳腺癌细胞对化疗的耐药性,我们通过实时定量PCR、免疫印迹、ChIP和荧光素酶报告基因实验,分别检测BPA对DNMT1、DNMT3a和DNMT3b表达的影响以及BPA与MCF-7乳腺癌细胞对紫杉醇敏感性之间的关系。结果表明：(1) BPA能增加DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的转录活性；(2)BPA能促进ERa与DNMT1和DNMT3b启动子结合,但不能显著促进ERa与DNMT3a启动子结合；(3)干扰ERa部分逆转了BPA对DNMT1和DNMT3b表达的促进作用,降低了全基因组甲基化水平1-进而增强了MCF-7乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性。本研究从功能上,将BPA这一在日常消费品中运用极其广泛的化合物,与调控DNA甲基化以改变肿瘤细胞对药物的敏感性相联系,为深入认识和改善乳腺癌耐药提供了一个新的视角。