本论文以抗肿瘤新药盐酸拓扑替康胶囊和盐酸西莫替尼片为研究对象，建立了快速、灵敏的超高效液相色谱质谱联用(UPLC-MS/MS)法测定人血浆中拓扑替康和西莫替尼的浓度，为上述药物的药代动力学研究以及治疗药物浓度监测提供方法学参考。同时分别探讨了上述药物在晚期肿瘤患者中的药代动力学特征、安全性和耐受性，为指导临床安全、有效和合理用药提供科学依据。主要内容分为两个部分:　　第一部分:盐酸拓扑替康胶囊Ⅰ期绝对生物利用度、安全性和耐受性研究　　盐酸拓扑替康是一种水溶性半化学合成喜树碱类抗肿瘤药物，是特异性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。研究表明口服制剂与静脉制剂疗效相当，但血液毒性更低、使用更方便。本研究进行的盐酸拓扑替康胶囊Ⅰ期临床试验是首次在中国人体中进行的绝对生物利用度、安全性和耐受性研究，具体研究内容如下:　　第一章:建立人血浆中总拓扑替康（内酯型和羧酸盐型）的检测方法。采用UPLC-MS/MS法测定人血浆中总拓扑替康的浓度，并对方法学进行了全部验证。结果显示该方法在0.5～100 ng/mL范围内线性良好，日内、日间精密度范围为1.8％～11.2％，准确度范围为-0.3％～5.7％，提取回收率＞85％。方法学达到临床药代动力学研究所需检测要求。　　第二章:建立人血浆中活性药物内酯型拓扑替康的检测方法。采用UPLC-MS/MS法测定人血浆中内酯型拓扑替康的浓度，并对方法学进行了全部验证。结果显示该方法在0.1～50 ng/mL范围内线性良好，日内、日间精密度范围为3.6％～10.7％，准确度范围为-1.6％～5.4％，提取回收率＞90％。方法学达到临床药代动力学研究所需检测要求。　　第三章:盐酸拓扑替康胶囊绝对生物利用度、安全性和耐受性研究。采用单中心、非随机、开放和剂量递增设计。共入组11例晚期肿瘤患者，6例患者给予1.5mg/m2静脉和口服给药，5例给予1.5 mg/m2静脉和1.9 mg/m2口服给药。总拓扑替康两个剂量组的绝对生物利用度分别为（41.2±11.8）％和（36.0±14.8）％，内酯型拓扑替康两个剂量组的绝对生物利用度分别为（46.0±15.4）％和（38.3±14.3）％，与文献报道一致，但相同剂量下静脉和口服给药的暴露量要高于白种人。经剂量均一化后分析，ABCG2基因421CA和34GA位点的突变与拓扑替康绝对生物利用度无显著相关性。盐酸拓扑替康胶囊的剂量限制性毒性为骨髓抑制，临床推荐给药剂量为1.5 mg/m2，qd，连用5d，21 d为1个周期。最大耐受剂量(MTD)为1.9 mg/m2，对于年轻、体质好、既往化放疗程度轻的患者，可在该剂量水平进一步研究。　　第二部分:盐酸西莫替尼片在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中单次和连续给药的药代动力学、安全性和耐受性研究　　盐酸西莫替尼是一种新的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。本研究旨在进一步探讨盐酸西莫替尼片在晚期EGFR敏感突变的NSCLC患者中单次和连续给药的药代动力学特征、安全性和耐受性，为Ⅱ期临床推荐给药剂量提供依据，具体研究内容如下:　　第一章:建立人血浆中西莫替尼的检测方法。采用UPLC-MS/MS法测定人血浆中西莫替尼的浓度，并对方法学进行全部验证。结果显示该方法在1～1000 ng/mL范围内线性良好，日内、日间精密度小于9.3％，准确度范围为-2.5％～2.9％，提取回收率＞90％，未见明显基质效应。方法学达到临床药代动力学研究所需检测要求。　　第二章:盐酸西莫替尼片在晚期NSCLC患者中单次和连续给药的临床药代动力学研究。采用单中心、开放、单一剂量递增设计。共获得21例晚期NSCLC患者西莫替尼片单次和连续给药的药代动力学、安全性和耐受性数据。单次口服符合二房室模型，血药浓度-时间曲线呈现双指数函数特征。在200～650 mg剂量范围内，人体暴露量随给药剂量增加而增加，药动学特征符合线性动力学过程。连续口服符合一房室模型，200～650 mg剂量范围内连续给药15天未见明显蓄积，在300～650mg剂量间，暴露量随给药剂量不成比例增加，存在吸收饱和，人体药动学特征为非线性动力学过程。西莫替尼在200～650 mg剂量范围内，2次/日，连续口服给药对EGFR敏感突变的NSCLC患者治疗有效，主要药物相关不良反应为皮疹、瘙痒、腹泻以及白细胞减少，耐受性良好，未达到MTD。