宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。近些年的研究发现,嗜神经浸润与宫颈癌的预后也存在相关性。在嗜神经浸润的相关文献中发现,在国内外研究中,嗜神经浸润的诊断率为7%～35%,中国宫颈癌临床诊疗大数据库中的嗜神经浸润阳性的原始检出率明显偏低,为探究其原因,我们计划从大数据中筛选原始病理报告中报告嗜神经浸润阳性的病例,并对其术后病理玻片进行复片后分析。探讨宫颈癌嗜神经浸润的发生率、相关因素及对肿瘤学预后的影响。第一部分中国宫颈癌临床诊疗大数据嗜神经浸润原始检出率及复片[目的]本研究旨在医疗大数据和真实世界研究的背景下,探讨宫颈癌嗜神经浸润的原始检出率以及复片后符合率。[材料与方法]在中国宫颈癌临床诊疗大数据库37家医院中选取原始病理报告为阳性的484例病例,再从实际可进行复片的15家医院中的病理原始报告为嗜神经浸润阴性的病例中按照年龄（±3）、FIGO分期、组织学类型及组织学分级对其进行匹配,共获得1552例（包括阳性484例,及阴性1068例）,并针对嗜神经浸润进行病理复片。并根据数据筛选层次分别计算其检出率,结合年份分析复片符合率。[结果]1.中国宫颈癌临床诊疗大数据库嗜神经浸润原始检出率:在中国宫颈癌临床诊疗大数据库37家医院中宫颈癌原始嗜神经浸润检出率为1.43%（484/33758）。有嗜神经浸润检出医院数据中嗜神经浸润原始检出率:中国宫颈癌临床诊疗大数据库37家医院中11家医院未针对宫颈癌嗜神经浸润进行病理报告,26家有嗜神经浸润检出医院嗜神经浸润原始检出率为1.51%（484/31950）。可接受嗜神经浸润复片数据中嗜神经浸润原始检出率:26家有嗜神经浸润检出医院中有11家医院因不同原因未能进行复片,15家可接受嗜神经浸润复片医院嗜神经浸润原始检出率:1.36%（334/24487）。嗜神经浸润复片后数据库中嗜神经浸润实际检出率:（1）筛选的146例病例（阳性57例,阴性89例）因客观因素未能进行复片,最终复片总例数为1208例,其中包括原始报告的232例嗜神经浸润阳性病例和976例嗜神经浸润阴性病例。（2）原始检出为嗜神经浸润阳性病例复片结果:实际复片例数为232例,复片率为80.28%（232/289）,复片结果为阳性的是184例,符合率为79.31%（184/232）;复片结果为阴性的病例的是48例,假阳性率即误诊率为20.69%（48/232）。（3）原始检出为嗜神经浸润阴性病例复片结果:实际复片例数为976例,阴性病例的复片率为91.39%,复片结果为阴性的是887例,符合率为91.67%（887/976）;新发现嗜神经浸润阳性病例89例,假阴性率即漏诊率为8.33%（89/976）,超出原嗜神经1.43%的原始检出率。（4）嗜神经浸润复片后数据库嗜神经浸润实际检出率:复片共1208例,复片后确认嗜神经阳性病例273例和嗜神经阴性病例935例,建立原始复片后数据库。复片后数据库中嗜神经浸润阳性实际检出率22.60%（273/1208）,嗜神经浸润阴性实际检出率77.40%（935/1208）。2.嗜神经浸润原始检出率不同年份诊断率及符合率（1）嗜神经浸润原始检出率从2004年的0%逐年上升至2016年的2.22%。（2）嗜神经浸润的诊断符合率在2004年为75.0%,2005年-2016年符合率波动在 85.0%-96.0%。[结论]1.在中国宫颈癌临床诊疗大数据中原始检出率为1.43%,较国内外相关研究中的7%～35%的检出率较低。2.嗜神经浸润假阳性率即误诊率为20.69%（48/232）,假阴性率即漏诊率为8.33%（89/976）。3.嗜神经浸润的原始检出率呈现出随诊断年份的增加而上升的趋势,而复片后结果与原始病理报告符合率保持稳定。第二部分 宫颈癌嗜神经浸润与其他临床病理因素的相关性分析[目的]本研究旨在医疗大数据和真实世界研究的背景下,探讨宫颈癌嗜神经浸润与宫颈癌其他临床病理因素的关系。[材料与方法]取第一部分已进行病理复片病例1208例（嗜神经浸润阳性273例,嗜神经浸润阴性935例）作为嗜神经浸润复片库,同时筛选出其中无术前新辅助治疗病例1025例（嗜神经浸润阳性218例,嗜神经浸润阴性807例）作为无术前新辅助治疗数据库。分别针对嗜神经浸润复片库1208例病例及无术前新辅助治疗1025例病例进行相关性分析,纳入分析因素包括年龄、FIGO分期、大体类型、组织学类型、组织学分级、手术途径以及肿瘤直径、宫颈肌层浸润、LVSI、宫旁转移、阴道切缘和淋巴结转移状态的。[结果]1.单因素相关分析结果显示:嗜神经浸润复片后数据库和无术前新辅助治疗数据库结果均显示:嗜神经浸润阳性患者与嗜神经浸润阴性患者相比,FIGO分期为IB1期和IIA1期、宫颈肌层浸润深度＞1/2、宫旁转移阳性、LVSI阳性和淋巴结转移阳性的患者更容易发生嗜神经浸润（P＜0.05）。2.多因素相关分析结果显示:嗜神经浸润复片库中多因素分析结果显示宫颈肌层浸润深度＞1/2、LVSI阳性与嗜神经浸润独立相关（P＜0.05）。无术前新辅助治疗数据库中多因素分析结果显示宫颈肌层浸润深度＞1/2、LVSI 阳性与嗜神经浸润独立相关（P＜0.05）。[结论]1.无论有无术前新辅助治疗,宫颈癌中宫颈肌层浸润深度＞1/2、LVSI阳性是嗜神经浸润阳性的独立危险因素。2.当出现宫颈肌层浸润深度＞1/2或LVSI阳性应引起病理医师及妇产科医师注意嗜神经浸润阳性可能。第三部分宫颈癌嗜神经浸润与肿瘤学预后的关系[目的]本研究旨在真实世界研究的背景下,探讨宫颈癌嗜神经浸润与肿瘤学预后的关系。[材料与方法]取第一部分已进行病理复片病例1208例（嗜神经浸润阳性273例,嗜神经浸润阴性935例）作为嗜神经浸润复片后数据库病例,并进行补充随访。随访后分层进行分析嗜神经浸润阴性及嗜神经浸润阳性组的肿瘤学预后比较,同时每一层进行匹配后分析。分层包括严格入组病例、无术前新辅助治疗病例、无术前新辅助治疗且术后治疗规范病例、无术前新辅助治疗术后有规范治疗并有中高危因素病例以及无术前新辅助治疗且有中高危因的素嗜神经浸润阳性病例。[结果]嗜神经浸润复片后数据库严格入组后共869例,嗜神经浸润阴性病例670例,嗜神经浸润阳性199例。5年OS和5年DFS差异具有统计学意义（5-OS:96.76%vs 90.81%,p=0.008;5-DFS:94.38%vs 84.56%,p＜0.01）。嗜神经浸润阳性并非宫颈癌死亡和复发的独立危险因素（5-OS:P=0.171,5-DFS:P=0.099）。严格入组869例进行1:1配对后共388例,嗜神经浸润阴性及阳性分别194例。5 年 OS 差异无统计学意义（5-OS:79.25%vs 68.08%,p=0.08）,但 5 年 DFS差异具有统计学意义（5-DFS:77.93%vs 64.76%,p=0.015）。嗜神经浸润阴性组和嗜神经浸润阳性组之间的总体死亡风险无统计学差异（P＞0.05）。5年时嗜神经阳性组总体复发风险显著高于嗜神经阴性组（HR=1.74,95%CI 1.123-2.698,P=0.013）。入组无术前新辅助治疗病例共735例,其中嗜神经浸润阴性577例,嗜神经浸润阳性158例。嗜神经浸润阴性组和嗜神经浸润阳性组两组对比,5年OS和 5 年 DFS 差异具有统计学意义。（5-OS:89.74%vs 72.42%,p=0.037;5-DFS:85.41%vs 65.17%,p＜0.01）。嗜神经浸润阳性不是宫颈癌死亡和复发的独立危险因素（P＞0.05）。入组无术前新辅助治疗病例735例进行1:1配对后共278例,嗜神经浸润阴性及阳性分别139例。嗜神经浸润阴性组和嗜神经浸润阳性组两组对比,5年OS差异有统计学意义（5-OS:85.75%vs 66.92%,p=0.024）,但5年DFS差异无统计学意义（5-DFS:78.73%vs 67.29%,p=0.073）。5年时嗜神经浸润阳性组总体死亡风险显著高于嗜神经浸润阴性组（HR=1.922,95%CI 1.002-3.686,P=0.049）。入组无术前新辅助化疗且术后辅助治疗病例共392例,其中嗜神经浸润阴性295例,嗜神经浸润阳性97例。嗜神经浸润阴性组和嗜神经浸润阳性组两组对比,5年OS和5年DFS差异具有统计学意义。（5-OS:82.57%vs 65.32%,p=0.036;5-DFS:80.17%vs 61.41%,p=0.006）。Cox 多因素生存分析结果显示:嗜神经浸润阴性组和阳性组之间总体死亡风险无显著差异（P＞0.05）。5年时嗜神经浸润阳性组总体复发风险显著高于嗜神经浸润阴性组（HR=1.708,95%CI 1.052-2.775,P=0.031）。入组无术前新辅助化疗且术后辅助治疗病例392例进行1:1配对后共186例,其中嗜神经浸润阴性及阳性各93例。嗜神经浸润阴性和嗜神经浸润阳性两组对比,5年OS和5年DFS均没有统计学意义（5-OS:84.61%vs 63.77%,p=0.057;5-DFS:78.31%vs 62.2%,p=0.061）。嗜神经浸润阴性组和嗜神经浸润阳性组之间总体死亡风险无统计学差异（P＞0.05）。4年时嗜神经浸润阳性组总体复发风险显著高于嗜神经浸润阴性组（4年:HR=1.948,95%CI 1.008-3.763,P=0.047）。入组无术前新辅助治疗且术后有规范治疗并有中高危因素病例共330例,其中嗜神经浸润阴性237例,嗜神经浸润阳性93例。嗜神经浸润阴性组和嗜神经浸润阳性组两组对比,5年OS和5年DFS差异具有统计学意义。（5-OS:89.74%vs 72.42%,p=0.037;5-DFS:85.41%vs 65.17%,p=0.009）。嗜神经浸润阳性组和阴性组之间总体死亡风险无显著差异（P＞0.05）。4年和5年时嗜神经阳性组总体复发风险均显著高于嗜神经阴性组（4年:HR=1.841,95%CI 1.113-3.047,P=0.017;5 年:HR=1.78,95%CI1.082-2.93,P=0.023）。无术前辅助治疗的有高中危险因素的嗜神经阳性病例中无放疗和有放疗病例共116例,其中术后有放疗病例93例,术后无放疗病例23例。术后有放疗治疗组和无放疗治疗组之间的1到5年OS和DFS均无明显统计学差异,差异无统计学意义（P＞0.05）。术后有放疗治疗组和无放疗治疗组之间的总体死亡和复发风险无显著差异（P＞0.05）。无术前辅助治疗的有高中危险因素的嗜神经阳性病例中无放疗和有放疗病例116例进行1:1配对后共30例,其中有放疗病例及无放疗病例各15例。术后有放疗组和无放疗组之间的1到5年OS和DFS均无明显统计学差异,差异无统计学意义（P＞0.05）。术后有放疗治疗组和无放疗治疗组之间的总体死亡和复发风险无显著差异（P＞0.05）。[结论]1.嗜神经浸润阳性是宫颈癌患者复发的独立危险因素,但不是死亡的独立危险因素。2.在有术前新辅助及术后治疗不规范的影响下,嗜神经浸润阳性对宫颈癌患者的肿瘤学预后影响减弱。3.术后放疗对嗜神经浸润阳性宫颈癌患者的肿瘤学预后无明显改善作用。第四部分关于嗜神经浸润风险系数的评估[目的]本研究旨在医疗大数据和真实世界研究的背景下,在探讨宫颈癌嗜神经浸润对肿瘤学预后的影响的基础上对嗜神经浸润的风险系数进行评估。[材料与方法]通过对嗜神经浸润进行Cox多因素回归分析确定其是否为独立风险因子,并计算嗜神经浸润的风险因子和可信区间。[结果]1.嗜神经浸润复片后数据库1.1嗜神经浸润复片后数据库cox多因素分析结果嗜神经浸润与组织学类型、肿瘤直径和淋巴结均为宫颈癌患者复发的独立危险因素。同时嗜神经浸润对宫颈癌预后的风险系数最大（HR=1.416）,并且大于宫颈癌的中危因素肿瘤直径的风险系数（HR=1.39）。1.2嗜神经浸润复片后数据库严格配对后cox多因素分析结果嗜神经浸润与宫颈肌层深浸润、LVSI、肿瘤直径、宫旁转移、和淋巴结转移均为宫颈癌复发的独立危险因素。嗜神经浸润对宫颈癌预后的风险系数HR=1.74,对宫颈癌患者死亡风险风险系数与其他术后中高危病理因素相当。2.术前无新辅助治疗数据库2.1术前无新辅助治疗数据库cox多因素分析结果嗜神经浸润与宫颈癌患者的死亡和复发风险无关（OS:P=0.211,DFS:P=0.116）,不是宫颈癌患者死亡和复发的独立危险因素。2.2术前无新辅助治疗数据库严格配对后cox多因素分析结果嗜神经浸润和淋巴结转移均为宫颈癌复发的独立危险因素。嗜神经浸润影响宫颈癌死亡的风险系数HR=1.861,对宫颈癌患者复发的影响略小于高危因素淋巴结转移（HR=2.034）。嗜神经浸润和淋巴结转移均为宫颈癌死亡的独立危险因素。嗜神经浸润影响宫颈癌复发的风险系数HR=1.94,对宫颈癌患者死亡的影响略小于高危因素淋巴结转移（HR=2.287）。3.无术前新辅助化疗数据库内术后辅助治疗规范组3.1无术前新辅助化疗数据库内术后辅助治疗规范组cox多因素分析结果嗜神经浸润不是宫颈癌患者死亡的独立危险因素（P＞0.05）。嗜神经浸润、组织学类型和淋巴结转移均为宫颈癌复发的独立危险因素。嗜神经浸润对宫颈癌预后的风险系数HR=1.708,大于组织学类型影响宫颈癌患者复发的风险系数（HR=1.521）,影响宫颈癌患者复发的风险系数略小于高危因素淋巴结转移（HR=2.021）。3.2无术前新辅助化疗数据库内术后辅助治疗规范组严格配对后cox多因素分析结果嗜神经浸润、组织学类型和淋巴结转移均为宫颈癌复发的独立危险因素。嗜神经浸润对宫颈癌预后的风险系数HR=1.948,大于组织学类型影响宫颈癌患者复发的风险系数（HR=1.784）,影响宫颈癌患者复发的风险系数略小于高危因素淋巴结转移（HR=2.253）。4.无术前新辅助化疗同时合并中高危因素的术后已做规范治疗病例数据库4.1无术前新辅助化疗同时合并中高危因素的术后已做规范治疗病例数据库cox多因素分析结果Cox多因素生存分析结果显示:嗜神经浸润不是宫颈癌患者死亡的独立危险因素（P＞0.05）。嗜神经浸润、组织学类型和淋巴结转移均为宫颈癌复发的独立危险因素。嗜神经浸润对宫颈癌预后的风险系数HR=1.78,大于组织学类型影响宫颈癌患者复发的风险系数（HR=1.699）,影响宫颈癌患者复发的风险系数略小于高危因素淋巴结转移（HR=2.08）。5.无术前辅助治疗的有高中危险因素的嗜神经阳性病例5.1无术前辅助治疗的有高中危险因素的嗜神经阳性病例cox多因素分析结果术后有无放化疗与嗜神经浸润阳性的宫颈癌患者的死亡和复发风险无关（DFS:P=0.7;OS:P=0.681）,其不是术后病理合并嗜神经浸润阳性的宫颈癌患者复发和死亡的独立危险因素。5.2无术前辅助治疗的有高中危险因素的嗜神经阳性病例严格配对后cox多因素分析结果术后有无放化疗与术后病理合并嗜神经浸润阳性的宫颈癌患者的死亡和复发风险无关（DFS:P=0.268;OS:P=0.502）,不是嗜神经浸润阳性的宫颈癌患者复发和死亡的独立危险因素。[结论]在以上多个COX多因素分析结果中,宫颈癌嗜神经浸润阳性是宫颈癌复发的独立危险因素,且风险系数略小于淋巴结这一宫颈癌术后高危因素,评估其风险因素可得,嗜神经浸润对宫颈癌预后影响较大,可能是宫颈癌预后的另一高中危因素。