【摘 要】
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蒽醌类抗生素作为临床上最有效、应用最广泛的化疗药物之一,对血液系统恶性肿瘤以及淋巴瘤、卵巢癌等实体瘤显示出强效的抗肿瘤活性。构-效关系表明,蒽醌类抗癌药物结构中的芳香母环能够嵌入DNA的碱基对间,并能与TOP Ⅱ的活性位点结合,从而阻碍DNA的正常复制转录,达到杀灭肿瘤细胞的目的。但临床实践同时显示,传统蒽醌类药物的使用会在患者中引发剂量累积的慢性心肌炎和心力衰竭等症状,因此在发挥药物分子强效抗癌
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蒽醌类抗生素作为临床上最有效、应用最广泛的化疗药物之一,对血液系统恶性肿瘤以及淋巴瘤、卵巢癌等实体瘤显示出强效的抗肿瘤活性。构-效关系表明,蒽醌类抗癌药物结构中的芳香母环能够嵌入DNA的碱基对间,并能与TOP Ⅱ的活性位点结合,从而阻碍DNA的正常复制转录,达到杀灭肿瘤细胞的目的。但临床实践同时显示,传统蒽醌类药物的使用会在患者中引发剂量累积的慢性心肌炎和心力衰竭等症状,因此在发挥药物分子强效抗癌活性的同时降低其引发的心脏毒性,成为了新型蒽醌类抗癌药物的设计与开发目标。蒽醌类抗生素结构中氨基糖侧链是药物分子定位与识别的重要组成部分;相关研究表明,对氨基糖侧链的修饰取代能够在一定程度上改变分子的药理活性和作用机制,从而降低药物累积的心脏毒性。基于以上药物设计思路,我们以蒽醌环作为先导化合物,在其C1位上修饰了基团β-氯乙基亚硝基脲,该药效团理论上能够分解产生碳正离子,导致DNA的烷化和交联。柔性的氨基烷基链被用作两药效团的连接基团,由此构建出了目标化合物的分子骨架。我们利用MOE分子对接程序对候选化合物进行了分析筛选,确定了目标化合物AD-NU并模拟了其与受体DNA/TOP Ⅱ间的相互作用模式。随后我们设计了简洁的合成路线得到了AD-NU产物,对其进行了一般电化学表征（CV,SWV,DPV）,并以此为根据推导出了AD-NU分子在GCE表面可能的电氧化还原机理:其中包括发生在蒽环上的两个连续的可逆氧化还原反应,以及亚硝基的氧化和还原过程。通过对AD-NU分子在弱碱性条件下分解产物的鉴定,我们推导出了该分子的化学分解机制,过程涉及亚硝基脲基团的脱落与碳正离子烷化中间体的生成。为了进一步探究AD-NU和DNA间的结合模式,我们构建了四种DNA电化学生物传感器,通过对比碱基氧化峰在与AD-NU作用前后的变化,来分析化合物对DNA形态及其结构的影响。测量结果表明,随着与化合物孵育时间的延长,鸟嘌呤（G）和腺嘌呤（A）等特征氧化峰强度都呈现大幅度的衰减,这可能是由于AD-NU的嵌入导致碱基对间的相对旋转角度变小,双螺旋结构更加紧实,从而使得相应碱基难以暴露在电极表面被氧化所造成的。紫外-可见吸收滴定和荧光发射滴定实验也从光谱学角度证明了AD-NU与DNA间的嵌插结合。随着溶液中DNA浓度的不断增大,化合物的特征吸收峰出现了减色现象,同时最大吸收波长逐渐发生红移。这是由于小分子的芳香环体系和相邻的碱基环间产生了π-π堆叠共轭,AD-NU-DNA复合物在溶液中的逐渐形成导致了吸收波长的移动。根据光谱数据,我们还求得了AD-NU分子和DNA间较高的表观结合常数Kb=13.7×10~5 M-1,并在Scatchard坐标系中绘制出了结合曲线。基于ctDNA和pUC19质粒的琼脂糖凝胶电泳直观地展现了AD-NU对DNA链的解旋与切割损伤。体外抗肿瘤活性评价也表明了AD-NU对HeLa和A549细胞系较强的抗增殖作用,其IC50分别为3.3和3.0μmol L-1,优于对照药物米托蒽醌。该研究为新型蒽醌类抗癌药物的分子设计提供了思路。同时AD-NU与DNA间相互作用的电化学表征更是将DNA电化学生物传感器应用到了新药筛选和机理探究的领域中,拓宽了DNA电化学生物传感器的前沿,也为先导化合物的前期研究提供了模板。
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