趋化因子是一类具有化学趋化作用的小分子分泌蛋白,由70至100个氨基酸组成。根据其结构中的半胱氨酸残基的位置以及数量不同,将趋化因子分为四类:CXC类、CC类、C类和CX3C类。趋化因子受体,根据它结合趋化因子的类型,也分为相应的四类(CXCR类、CCR类、CR类、CX3CR类)。本文中所研究的CXCR4属于CXCR类的趋化因子受体,它的内源性配体是CXCL12,也称为SDF-1α。CXCL12/CXCR4生物轴参与人体中重要的生理过程。正常情况下,二者相互作用可以激活下游的信号通路,调节细胞的生长、发育、迁移等过程。但是当此生物轴被异常激活后,导致许多疾病。AMD3100是目前唯一一个已经上市的CXCR4小分子抑制剂,用于非霍奇金性淋巴瘤以及多发性骨髓瘤的术后造血动员。AMD070正处于临床Ⅱ/Ⅲ期,用于治疗WHIM综合症。本论文是在实验室已有研究成果的基础上,采用骨架跃迁以及环合的策略,继续进行结构优化,以寻找结构新颖且活性更好的化合物。两个不同策略共得到42个化合物,其中化合物13(IC50=8.8 nM)和36(IC50=24 nM),其活性都优于AMD3100(IC50=290nM),而且对由CXCL12引起的Ca2+外流也具有比较好的抑制活性(13:IC50=0.02 nM,36:IC50=0.12 nM)。化合物13在10 μM下对CYP同工酶抑制率为中等水平(3A4:48%,2D6:57%)。化合物36的划痕实验以及趋化实验都显示出对细胞迁移具有很好的抑制作用。