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第一部分:抗PD-L1抗体LP002联合化疗在局部晚期、可切除的胃或胃食管结合部癌围手术期治疗的疗效和安全性探索:一项前瞻性1期临床研究目的近年来,抗程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1,PD-1）单克隆抗体单药治疗或联合化疗在局部晚期或转移性胃或胃食管结合部（gastric or gastroesophageal junction,G/GEJ）癌患者中的治疗效果已被多项研究证实,目前多项抗PD-1抗体联合化疗在局部晚期、可切除G/GEJ癌围手术期治疗的临床研究正在进行中。参考抗PD-1抗体在G/GEJ癌的疗效,可以推测作用于同一信号通路的抗程序性细胞死亡蛋白配体-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）单抗在胃癌治疗领域也会有很好的前景,尤其是抗PD-L1抗体已在肺癌、肝细胞癌等部分瘤种中证实临床效果,然而PD-L1抗体在胃癌治疗的研究进展缓慢,尤其联合化疗在局部晚期、可切除G/GEJ癌患者中的结果还从未被报道。本研究是一项前瞻性、开放标签的1期临床研究,主要目的是评价抗PD-L1单克隆抗体LP002联合顺铂和5-氟尿嘧啶在PD-L1表达阳性的局部晚期可切除的G/GEJ癌进行围手术期治疗的安全性及疗效。方法研究入组既往未经治疗、PD-L1表达阳性、可切除（cT2-4a、任何N、M0）G/GEJ癌患者,入组患者接受术前3周期及术后6周期的围手术期治疗,方案为LP002注射液联合顺铂、5-氟尿嘧啶化疗,每14天为1周期。在第3周期治疗结束后的4-6周行手术治疗。本研究的主要终点是安全性。次要终点包括R0切除率、病理完全缓解率（pathologic complete response,pCR）、无复发生存期。同时收集患者治疗前和治疗后的肿瘤组织标本,使用二代基因测序（next-generation sequencing,NGS）分析肿瘤组织在治疗前后的基因组变化,并使用多重免疫荧光染色分析治疗前后肿瘤免疫微环境的变化。结果2020年9月2日至2021年7月16日期间,本研究总共纳入30例PD-L1表达阳性的可切除局部晚期G/GEJ癌患者,其中28例（93.3%）肿瘤位于GEJ,另外2例（6.7%）肿瘤位于胃体。30例患者中29例（96.7%）为腺癌,仅1例为小细胞神经内分泌癌。截止至2021年11月1日,本研究的中位随访时间为7.9个月（范围:5.1～10.6）。患者的中位年龄为64.5岁（范围:50～74）。所有患者均完成了3周期的术前治疗,27例（90.0%）患者进行了手术,3例患者未行手术治疗,其中1例因为肿瘤转移不可切除,另2例因患者拒绝手术。27例接受手术的患者中,24例患者为R0切除,3例为R1切除。1例患者达到pCR（根据Mandard肿瘤退缩分级评估为TRG 1级）,5例患者（18.5%）达到TRG 2～3级。27例患者（90.0%）出现治疗相关不良事件（treatment-related adverse events,TRAEs）,大多数TRAEs为1～2级,最常见的3级TRAEs为恶心（23.3%）、中性粒细胞计数减少（16.7%）和厌食（6.7%）。11例患者出现免疫治疗相关不良事件,最常见的（＞5%）为甲状腺功能亢进（16.7%）、亚临床甲状腺功能亢进（6.7%）、阵发性房性心动过速（6.7%）、甲状腺功能减退（3.3%）,没有发生与治疗有关的死亡。本研究对来自24例患者的43份肿瘤组织标本进行了 NGS检测,结果发现治疗前肿瘤突变负荷水平与疗效无显著相关性,术后病理TRG4～5级患者的基因组中存在较多免疫治疗负向基因。27例患者治疗前后肿瘤组织标本多重免疫荧光染色结果提示PD-L1/CD68双阳性巨噬细胞浸润密度可能是一个潜在的免疫联合化疗的疗效预测因子。结论抗PD-L1抗体LP002联合顺铂和5-氟尿嘧啶在PD-L1表达阳性,局部晚期可切除的G/GEJ癌患者围手术期治疗的安全性可控,同时显示出一定的疗效,可以作为潜在围手术期治疗方案选择。PD-L1/CD68双阳性巨噬细胞浸润密度是一个潜在有力的疗效预测生物标志物。第二部分:抗PD-1抗体SHR-1210治疗晚期不可手术切除或远处转移的实体瘤患者中肾上腺皮质功能的临床观察目的 免疫治疗相关不良反应可出现在多个系统,内分泌系统中甲状腺、肾上腺、垂体是最易受影响的内分泌器官,尤其需关注潜在致死性内分泌不良反应,其中垂体炎所致腺垂体功能减退在严重情况下可出现肾上腺危象,危及生命。本研究旨在观察PD-1抗体SHR-1210治疗晚期实体瘤患者过程中肾上腺皮质功能的变化情况。方法收集中国医学科学院肿瘤医院2016年4月27日至2017年6月8日入组PD-1抗体SHR-1210治疗的晚期实体瘤Ⅰ期临床研究的98例患者资料,分析96例患者的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）和血清皮质醇变化。根据临床表现、实验室检查和影像学资料诊断免疫治疗相关肾上腺皮质功能减退。结果截至2020年6月1日,96例患者中,无SHR-1210治疗相关原发性肾上腺皮质功能减退,出现免疫治疗相关的继发性肾上腺皮质功能减退的发生率为1.0%（1/96）,为2级继发性肾上腺皮质功能减退。在96例患者中,无3～4级肾上腺功能减退不良反应。1例出现肾上腺皮质功能减退患者的主要临床表现为2级乏力、2级厌食、2级头痛。自首次用药第267天后患者出现乏力和厌食,第279天后出现2级血皮质醇减低,第291天后出现头痛,结合血皮质醇持续低值,自首次用药第435天后停止SHR-1210输注,第457天后予患者生理剂量的激素替代治疗,患者厌食等症状缓解。自首次用药第786天后患者血皮质醇仍低于正常下限,继续激素替代治疗。结论SHR-1210治疗晚期实体瘤患者时肾上腺皮质功能减退的发生率低,激素替代治疗可有效缓解症状。临床医师应警惕此类免疫治疗相关肾上腺皮质功能减退的不良反应,避免肾上腺危象。