【摘 要】
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抑郁症是一类普遍的精神障碍疾病,在全球范围内超过2.64亿的人深受其害。抑郁症发病的主要原因有神经递质分泌不足、谷氨酸系统的代偿失调、脑源性神经营养因子水平的降低等。抑郁症的治疗主要依赖于药物治疗,现有药物主要包括三环类抗抑郁药物、5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等,这些抗抑郁药物大多是通过直接或间接调控G蛋白偶联受体（GPCR）发挥作用,因此,以GPCR为作用靶点是开发抗抑郁药物的有效途
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抑郁症是一类普遍的精神障碍疾病,在全球范围内超过2.64亿的人深受其害。抑郁症发病的主要原因有神经递质分泌不足、谷氨酸系统的代偿失调、脑源性神经营养因子水平的降低等。抑郁症的治疗主要依赖于药物治疗,现有药物主要包括三环类抗抑郁药物、5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等,这些抗抑郁药物大多是通过直接或间接调控G蛋白偶联受体（GPCR）发挥作用,因此,以GPCR为作用靶点是开发抗抑郁药物的有效途径。柴胡具有疏肝解郁、解表退热的疗效。在治疗抑郁的中药方剂中,柴胡与其它中草药组成经典配方发挥抗抑郁的作用。柴胡皂苷A和柴胡皂苷D为柴胡抗抑郁的有效成分,寻找上游受体靶蛋白是揭示柴胡皂苷A和柴胡皂苷D抗抑郁机制研究的关键。因此,本论文以GPCR为研究对象,探索柴胡皂苷抗抑郁作用机制研究。本实验首先通过文献检索的方法筛选出柴胡的入血成分柴胡皂苷A/B2/C/D以及与抑郁症相关的GPCR,运用计算机分子对接技术预测柴胡皂苷A/B2/C/D可能作用的抗抑郁靶点,同时构建多巴胺（D2）受体和大麻素（CB1）受体稳定细胞系,通过检测D2受体和CB1受体介导的下游信号通路ERK1/2磷酸化水平,以及药物亲和力反应靶稳定性（DARTS）实验验证柴胡皂苷作用靶点。本研究主要结果有:（1）通过计算机分子对接技术,柴胡皂苷A/B2/C/D与9个抑郁相关的GPCRs进行对接,结果显示柴胡皂苷A/B2/C/D抗抑郁靶点可能是多巴胺（D2）受体、催产素（OXT）受体、5-羟色胺1B（5HT1B）受体、腺苷（A1、A2A）受体;柴胡皂苷A/B2/C/D抗抑郁靶点可能不是大麻素（CB1）受体、5-羟色胺2A（5HT2A）受体、褪黑素（MT1、MT2）受体。（2）成功构建出pc DNA5/FRT/TO空载体稳定表达细胞系、CB1受体的pc DNA5/FRT/TO-VSV-Glu R5-CB1-Turquiose分子探针稳定表达细胞系、D2受体的pc DNA5/FRT/TO-VSV-D2L-Turquoise分子探针稳定表达细胞系。（3）柴胡皂苷A/D不能通过激活D2受体引起下游ERK1/2磷酸化水平升高,但柴胡皂苷D能够抑制由D2受体激动剂引起下游ERK1/2磷酸化水平升高,说明柴胡皂苷D可能作为D2受体的拮抗剂,可能是其抗抑郁的机制之一;柴胡皂苷A不能够抑制由D2受体激动剂引起下游ERK1/2磷酸化水平升高。（4）柴胡皂苷A/D不能通过激活CB1受体引起下游的ERK1/2磷酸化水平升高,与计算机分子对接预测结果相符。（5）药物亲和力反应靶稳定性实验（DARTS）验证了柴胡皂苷D阻碍蛋白酶水解,说明其可以结合D2受体。（6）柴胡皂苷D不能够使戊四唑（PTZ）诱导的双相情感障碍斑马鱼的运动轨迹减少。综上所述,D2受体可能是柴胡皂苷D抗抑郁作用靶点之一;CB1受体可能不是柴胡皂苷A/D抗抑郁作用靶点。
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