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研究背景：心脑血管疾病包括动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心衰和脑卒中等是全球范围严重威胁人类健康、造成人类死亡最主要的原因。心血管疾病虽然表现形式各异,但是发病过程有很多相似之处,而炎症在这些疾病的发生发展中起非常重要的作用,且炎症可能在心脑血管的基础性疾病高血压和动脉粥样硬化互为风险因素中起桥梁和中介作用。微小RNA 146a (microRNA 146a, miR-146a)是一种与炎症密切相关的MiR, LPS、IL-1和TNF-a等多种免疫和炎症相关因子均可以依赖NF-κB的方式促进miR-146a的表达。miR-146a编码基因存在导致miR-146a表达降低的功能性多态性rs2910164(C/G)多态,且该多态性可导致miR-146a*G和miR-146a*C两种不同miRNA的生成。miR-146a的多态性可能通过影响免疫炎症过程,从而成为心脑血管疾病重要的候选基因。目的：通过病例-对照研究miR-146a的功能性SNP与冠心病、高血压、心衰及缺血性脑卒中遗传易感性的关系,探讨其可能的分子机制。方法：收集冠心病、原发性高血压、心衰和缺血性脑卒中患者及对照人群血液标本分别415例、173例、555例、268例和1010例。聚合酶链反应-限制性片段长度多态性对所有病例和正常对照组miR-146a rs2910164 (G/C)多态性进行基因分型。实时定量PCR测定正常对照和稳定型心绞痛患者外周血单个核细胞(PBMC)中miR-146a表达水平；ELISA法测定血清中IL-5和TNF-a水平；分离培养健康志愿者PBMC,分别用TNF-a (10ng/mL)和氧化型低密度脂蛋白(100 mg/L)处理24小时,实时定量PCR测定miR-146a表达变化情况；报告基因实验对miR-146a的靶基因进行鉴定。χ2检验比较病例和对照人群rs2910164多态性基因型和等位基因频率分布的异同,非条件Logistic回归分析评估rs2910164多态性与心脑血管疾病遗传易感性间的相关关系；Kaplan-meier生存分析法分析rs2910164多态性对心衰患者预后的影响。结果：正常健康人群中miR-146a rs2910164 CC、GC和GG基因型频率分别为34.1%、45.0%和20.8%,长沙地区和海口地区对照人群基因型分布无差异(p=0.646)；CAD病例组、EH病例组与正常组rs2910164多态基因型和等位基因频率分布均无显著差异(p>0.05)。在血脂正常的人群中,CAD病例组rs2910164CC基因型频率(39.1%)与对照组人群(33.9%)相比有升高的趋势,尽管两组间基因型分布无显著差异(p=0.246)；心衰患者和缺血性脑卒中患者和与正常对照人群相比,rs2910164 G/C多态性基因型分布均有显著差异(p分别为0.00019和0.010),与携带rs2910164 C等位的个体相比较,基因型为rs2910164 GG的个体患心衰患者和缺血性脑卒中的发病风险均显著增加(心衰OR=2.08,95%CI：1.474-2.941,p=0.000032；缺血性脑卒中OR=1.250,95%CI:1.067-1.463,p=0.006); rs2910164 GG基因型心衰患者出院后6个月内心衰复发率和再住院率均呈升高的趋势,但不同基因型间心衰复发率和再住院率无显著差异(p>0.05)；与对照人群相比较,CAD患者PBMC中miR-146a前体和成熟miR-146a表达水平均显著降低(p分别为0.016和0.080)；对CAD患者临床分型进行分组后,稳定型心绞痛患者miR-146a前体和成熟miR-146a表达降低明显(p均<0.05),不稳定型心绞痛患者PBMC中miR-146a前体和成熟miR-146a表达有降低的趋势,但与正常对照组相比无显著差异；急性心肌梗死组患者PBMC中成熟miR-146a表达有升高的趋势；10ng/mL TNF-α处理PBMC24小时可显著上调miR-146a前体表达(p<0.05),而100 mg/L ox-LDL处理PBMC24小时可显著下调miR-146a前体表达(p<0.05)；与正常对照组相比较,冠心病患者血清IL-5的浓度显著降低(p<0.05),TNF-α的浓度显著升高(p<0.001)；病例和对照人群rs2910164多态性不同基因型间血浆IL-5和TNF-α的水平无显著差异；与正常对照组相应基因型相比较,rs2910164 CC基因型冠心病患者血清显著TNF-α升高,IL-5水平显著降低(p<0.05)。1nM浓度的miR-146a即可显著降低pGL3-NOX4的报告基因活性(p<0.05),且miR-146a对该报告基因活性的抑制作用呈现剂量依赖性。结论：1)长沙地区和海口地区健康人群中miR-146a rs2910164多态性分布情况无地区差异；2) miR-146a rs2910164多态性与中国人群高血压和总体冠心病的发病风险无相关性；3) miR-146ars2910164多态性与中国人群心衰和缺血性脑卒中的遗传易感性相关；4) rs2910164 GG基因型心衰患者复发率和再住院率有升高的趋势,但确切的结论有待进一步加大样本量进行研究；5) TNF-α和ox-LDL可分别升高和降低PBMC pre-miR-146a的表达；6)稳定型心绞痛患者外周血PBMC miR-146a表达水平降低,而心肌梗死患者PBMC miR-146a表达有升高的趋势；7)NOX4是miR-146a新的靶基因。