结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是人类高发恶性肿瘤,其发病率一直呈上升趋势,在我国结直肠癌死亡率已位于恶性肿瘤死亡率的第四位,严重危害人类健康。结直肠癌的发生与饮食、环境、遗传等因素密切相关,同时它的发生还涉及多种基因多个阶段过程,因此结直肠癌的发病机理一直以来都是肿瘤研究领域的研究热点之一。近年来对于结直肠癌发生的病理学研究已取得了一些进展,但是其发生的分子机制却远未阐明。结直肠癌发生的相关分子机制的研究对阐明该疾病的发生机理以及利用基因诊断并最终利用分子干预手段治疗肿瘤,都具有非常重要的意义。众多实验表明,TGF-β信号通路在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥着重要作用。本实验室从人类cDNA文库中鉴定出一个可能的TGF-β信号通路新成员HPRG2,进行蛋白质印迹分析,发现HPRG2不仅在心脏中有高表达,而且在肠、肾、肝中也能够检测到其表达。免疫共沉淀结果证明了HPRG2能与TGF-β信号通路中的Smad6、 Smad7发生相互作用,同时利用HPRG2基因过表达的稳定细胞系发现HPRG2能够部分抑制TGF-β信号通路中由TGF-β刺激所引起的Smad2/3蛋白的磷酸化程度,进而抑制Smad4蛋白的入核,由此可见HPRG2很可能参与了TGF-β信号通路。本实验室前期结果还显示HPRG2在多种癌症中存在差异性表达,这提示HPRG2很可能通过TGF-β信号通路参与癌症发生。尽管如此,目前关于HPRG2与TGF-β信号通路在癌症中的表达差异分析与相关性分析却仍没有报道。为了研究HPRG2与TGF-β信号通路在癌症中的表达相关性,我们利用RT-PCR检测正常细胞系和癌症细胞系中HPRG2及TGF-β信号通路成员的表达变化情况,发现TGF-P信号通路成员与HPRG2在不同细胞系中具有相似的表达变化模式；其次通过在正常细胞系和癌症细胞系中转染HPRG2,验证了HPRG2对TGF-β信号通路成员具有正转录调控作用,同时发现HPRG2与TGF-β信号通路的部分成员存在表达相关性；为了进一步验证其调控机制,我们选择结直肠癌进行研究,并采用两种途径来扩大实验样本量,一方面在公开的基因芯片数据库通过限定标准,筛选出29组基因芯片,通过对基因芯片的数据进行分析发现HPRG2与TGF-β信号通路中的Smad6、Bmp10和Smad2存在表达相关性；另一方面利用已获得的结直肠癌癌旁组织和结直肠癌组织标本,进行RT-PCR实验,分析结果发现HPRG2却是与TGF-β信号通路中的Smad4存在表达相关性。根据TGF-β信号通路在癌症中具有双向性功能的作用特点,把八组组织结果分成HPRG2高表达组和HPRG2低表达组,分析结果发现在两组中分别存在TGF-β信号通路成员的一致性表达上调或下调,这提示了HPRG2可能在转录水平通过TGF-β信号通路的成员来调控结直肠癌的发生。综上所述,本研究通过组织水平、细胞水平及大量的基因芯片数据,推测HPRG2可能在转录水平通过TGF-β信号通路的成员来调控结直肠癌的发生,这为发现新的肿瘤治疗靶点及开发新的治疗药物提供了新的线索。