随着社会经济的发展,越来越多的人患有代谢综合征（Mets）。在美国,有近三分之一的人患有Mets。在中国,Mets患者也在逐年增加。Mets是一类同时患有腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压或高脂血症等症状的非传染性疾病,后续容易发展成2型糖尿病和各种心血管疾病。Mets会严重降低患者的生活质量,一旦发展为心血管疾病,患者的生命还将随时受到威胁。随着患病人群的增加,Mets成为威胁人类的健康的杀手。因此,研究Mets背后的机制以及寻找新的治疗靶点至关重要。Mets的发病因素有很多,如:甘油三酯积累,高密度脂蛋白水平过低,血浆葡萄糖水平异常,高血压,炎症,氧化压力等。目前Mets的治疗以积极健康的生活方式为主（如少吃多动）,药物为辅,然而这些都难以阻止疾病的恶化。自从发现代谢性疾病中往往伴随着慢性炎症（此后称慢性代谢炎症为Metaflammation）以来,大量的研究者投入到研究Metaflammation和代谢性疾病的关系中。遗憾的是,Metaflammation究竟是如何在代谢性疾病中发起的,至今还不很清楚。即便是已有利用免疫抑制或抗炎来治疗代谢性疾病的手段,其效果也是极其不稳定。鉴于相当复杂的炎症网络,深入研究代谢性疾病中Metaflammation的发起机制,将有助于开发更好更精确的治疗代谢性疾病的药物。甲羟戊酸（MVA）通路一条分支合成胆固醇,另一条分支合成异戊二烯化基团。异戊二烯化基团有法尼基焦磷酸（FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）。两个基团作为底物参与到异戊二烯化修饰过程。当他们结合到底物上能时,底物的亲脂性增加,更容易上膜行使功能。据最新的科研报道,MVA通路参与或调节了免疫炎症过程,但背后机制还不是很清楚。同时,MVA通路以乙酰辅酶A（CoA）为底物,又能受到糖脂代谢的调控。因此,我们假设MVA通路可能是代谢性疾病中Metaflammation的发起剂。根据文献报道,血管平滑肌对MVA通路损伤或GGPP剥夺极为敏感,但其分子机制尚不清楚。因此我们以血管平滑肌作为研究载体,探讨代谢性疾病中Metaflammation的发起及机制。此外,我们也发现,MVA通路关键酶的基因表达与糖代谢或脂代谢相比,在血管平滑肌发育过程中也很重要。因此,在本研究中,我们用SMA-Cre或SM22-Cre小鼠与Ggps1-floxed（Ggps1f/f）小鼠配繁,分别产生幼年平滑肌香叶基香叶基化合酶（GGPPS）特异性敲除小鼠品系（GGPPSSMKO）和成年平滑肌GGPPS特异性敲除小鼠品系（GGPPSSM22）,用来研究MVA通路在血管平滑肌中的作用。我们发现对于GGPPSSMKO小鼠而言,GGPPS在各个不同的平滑肌组织中都有显著的敲除。通过表型观察发现,GGPPSSMKO小鼠从第5周开始体重逐渐减轻,血压显著下降,肠系膜动脉收缩功能显著降低,心脏功能轻微受损。深入探究发现,GGPPSSMKO小鼠血管平滑肌细胞从第3周开始逐渐凋亡,并伴有严重的线粒体自噬。而GGPPSSM22小鼠则未观察到任何明显的表型变化。体外实验证明,部分来自GGPPSSMKO小鼠血管平滑肌细胞的凋亡能被外源添加的GGPP所抑制。因此,我们认为,GGPP是幼年血管平滑肌存活所必须的。其缺失引起血管平滑肌凋亡,导致过低的血压和心血管并发症,最终使得小鼠死亡。通过对3周GGPPSSMKO小鼠的主动脉进行转录组分析,我们发现GGPPS在血管平滑肌中的敲除引起了严重的Metaflammation,具体表现为促炎因子表达增加,免疫反应激活等。而这些炎症的产生与微粒体上的类二十烷酸代谢异常有关。代谢组分析表明敲除组中大部分类二十烷酸代谢的底物、中间产物和最终产物有显著的积累,并且这些积累的化合物偏向促进炎症。在作用机制上,我们发现GGPP能异戊二烯化修饰细胞色素b5还原酶3（CYB5R3）,使其从线粒体外膜转移至微粒体,参与类二十烷酸代谢,并维持微内质网上的氧化还原平衡。由此,我们提出,GGPP缺失通过影响CYB5R3微粒体膜定位,破坏类二十烷酸代谢稳态,导致炎症发生和氧化还原失衡,可能是血管平滑肌凋亡和自噬的原因。综上所述,我们的研究证明:MVA途径可通过产生GGPP调节血管平滑肌类二十烷酸代谢途径,并在幼年血管平滑肌中发挥重要作用,其机制是GGPP通过异戊二烯化CYB5R3来调控微粒体代谢的微环境来完成的。我们的研究结果揭示了MVA途径与代谢性炎症以及MVA途径与类二十烷酸代谢之间的机械偶联。我们的机制解释了 GGPP在血管平滑肌中的生理功能以及甲羟戊酸激酶缺失症（MKD）病人的免疫症状。我们的发现提供了 一个通过调节MVA通路或GGPP来治疗代谢性疾病的潜在策略。