【研究背景】随着重症监护技术的广泛推广和社会急救体系的逐渐完备,各类型严重脑损伤患者的死亡率明显下降。然而,由于缺乏有效地恢复脑功能的医疗手段,使得慢性意识障碍（Chronic disorders of consciousness,CDOC）,包括植物状态（Vegetative state,VS）或称无反应觉醒综合征（Unresponsive arousal syndrome,UWS）和最低意识状态（Minimally conscious state,MCS）患者数量显著增多。维持CDOC患者生存的日常护理和治疗耗费昂贵,患者家庭通常要承受经济和精神的双重打击。此外,CDOC患者长期占用公共医疗资源也给社会造成极大的医疗负担。因此,了解CDOC患者临床症状及脑功能状态的演变,并确定可靠的预后标志性指标,将有助于临床医生和患者家属在治疗和护理方面做出适当的决策。然而,迄今为止,CDOC患者的临床结局尚未明确。关于VS/UWS或MCS患者的临床演变与患者的病因、年龄和临床诊断及其他因素之间的关系还不完善,无法提供可靠的预后信息来指导临床医生和患者家属进行医疗决策。此外,当前关于CDOC患者的治疗仅有很少的循证指南。总体来说,患者对各种促醒治疗方法的反应仍然不令人满意。唑吡坦是一种非苯二氮卓类药物,通过选择性地激活中枢神经系统GABAA受体ω1亚基产生药理作用,其半衰期为1-4小时。近年来,一些个案报道唑吡坦对某些CDOC患者有显著的行为学方面的“促醒作用”。然而,扩大样本的群体研究水平未发现其显著疗效。研究报道,唑吡坦的行为学反应率约为5%,提示其治疗效果与患者个体敏感性有关。既往研究大多基于对已知对唑吡坦有行为反应的病例进行研究,没有行为反应的患者和唑吡坦能否诱导出CDOC患者的脑电反应,及其脑电反应性与患者预后的相关性尚不清楚。【研究目的】1.观察CDOC患者的长期临床结局并确定其预后相关危险因素;2.探索唑吡坦诱导的脑电反应性对CDOC患者的预后评估价值。【研究方法】1.本研究为单中心、回顾性队列研究,纳入2014年1月至2019年12月期间西京医院神经内科重症监护室（Neurological intensive care unit,NICU）连续收治的VS/UWS和MCS患者,对所有患者进行电话随访,随访期为1-7年。主要观察终点为患者的功能预后,依据扩展的格拉斯哥预后评分（Extended Glasgow Outcome Scale,GOSE）将患者功能预后分为两类,GOSE 1-3分为预后差,4-8分为预后好,次要观察终点为患者的存活或死亡情况。收集患者人口学信息,临床参数,电生理标志物及血清学指标,根据不同功能预后分组进行单因素及多因素分析,探索影响患者长期功能预后的独立危险因素,并建立预测模型;绘制生存曲线,利用Cox回归分析探索影响CDOC患者长期存活率的危险因素。最后,利用R语言编写程序建立Nomogram列线性模型预测每例患者长期临床结局。2.本研究为单中心、前瞻性、探究性研究,纳入2017年12月至2019年6月期间西京医院神经内科NICU连续收治的VS/UWS和MCS患者,同时,招募志愿者作为健康对照。入组后,收集患者人口学信息和临床资料,同时对所有被试监测至少1小时静息态脑电,并给予10mg唑吡坦干预,干预后继续监测5小时脑电。利用MATLAB和EEGLAB软件对每例健康对照及患者药物干预前和干预后1小时的脑电进行量化分析,包括delta（0.5-4 Hz）,theta（4-8 Hz）,alpha（8-13 Hz）和beta（13-30 Hz）4个不同频率段的功率谱及不同区域左右大脑半球的相干性分析,并根据功率谱图总结健康对照及患者服药前后脑电模式,包括A,B,C,D四种脑电模式,模式D等级最高。脑电模式A:以delta频率段功率为主;脑电模式B:theta频率段出现局部峰值;脑电模式C:theta频率段出现局部峰值同时beta频率段出现局部峰值,或仅beta频率段出现局部峰值;脑电模式D:alpha频率段出现局部峰值同时beta频率段出现局部峰值,或仅alpha频率段出现局部峰值。本研究选择每位患者服药前后所有导联中模式等级最高的一个导联结果作为该患者的脑电模式。观察每例健康对照及患者服药前后的功率谱,脑电模式及相干性变化情况。随后,对所有患者进行随访,观察终点为患者入组6个月后意识有无改善,依据昏迷恢复量表-修订（Coma recovery scale-revised,CRS-R）进行判定。其中,意识改善包括VS/UWS患者意识转变为MCS或EMCS,MCS minus患者意识转变为MCS plus或EMCS,MCS plus患者意识转变为EMCS;余意识转变或未转变为意识未改善。依据不同预后分组分别对健康对照组、意识改善组和意识未改善组患者服药前后不同导联不同频率段的功率值,脑电模式和相干性改变进行比较,进一步探索唑吡坦对CDOC患者静息态EEG的干预作用。【研究结果】1.本研究共募集到151例符合标准的VS/UWS和MCS患者。截止2021年1月随访日期,共有11例患者失访,余140例患者纳入研究。最终,94例（67.1%）患者功能预后不良（GOSE 1-3分）,39例（32.9%）患者死亡。创伤性脑损伤患者的长期功能预后良好（n=9,50.0%）和存活率（n=15,83.3%）最高,缺血缺氧性脑病患者的功能预后良好的比例（n=38,76.0%）和存活率最低（n=33,66.6%）,但两者无显著的统计学差异。MCS患者中近一半患者（17例,50.0%）长期功能预后良好,而VS/UWS的患者仅有29例（27.4%）功能预后良好,VS/UWS患者（71.7%）与MCS患者（73.5%）的长期存活率无明显差异。Logistic回归分析结果显示,患者基线CRS-R评分（p=0.007）,脑电反应性（p=0.027）,脑电睡眠纺锤波（p=0.001）,脑电Synek分级（p=0.005）四个变量在功能预后良好和不良两组间有统计学差异。包含患者基线CRS-R评分,脑电反应性,脑电睡眠纺锤波,脑电Synek分级结合其人口学特征年龄,性别和病因的预测模型III（AUC=0.827,95%CI:0.755-0.90）的受试者工作特征曲线下面积（Area under the receiver operating characteristic curve,AUC）优于仅包含基线CRS-R评分,脑电反应性,脑电睡眠纺锤波,脑电Synek分级的模型I（AUC=0.779,95%CI:0.696-0.863）和模型II,即模型I+年龄+性别（AUC=0.790,95%CI:0.710-0.870）。Cox回归显示脑电Synek分级（p=0.020）,急性生理与慢性健康评分（Acute physiology and chronic health evaluation II,APACHE II）（p=0.043）及文化程度（p=0.040）三个变量对患者生存结局有显著影响。Nomogram列线性模型可分别预测每例患者长期功能结局和生存结局。2.本研究36例符合标准的VS/UWS和MCS患者和7例健康对照,2例患者和1例健康对照因脑电存在过多的运动伪影和眼动干扰而被排除。结果显示,6例健康对照服用唑吡坦前后脑电模式均为D模式,患者服药前模式A为主要基线脑电模式,其余依次为模式B,模式C,和模式D。服药后,模式A仍为主要脑电模式,其余依次为模式D和模式B,不存在模式C。6例健康对照服用唑吡坦前后不同频率段功率谱和相干性均呈现一种变化趋势,患者则呈现四种功率变化趋势和三种相干性变化趋势。经过半年随访,其中3例患者失访,余31例患者和6例健康对照纳入后续统计学分析。最终有18例患者意识改善,余13例患者意识未改善,其中1例患者死亡。单因素分析结果显示,意识改善组药后脑电模式的改善情况显著优于意识未改善组患者（p=0.032）。健康对照在服用唑吡坦药物后,delta和theta频率段功率值均明显增高,而alpha和beta频率段功率值则明显降低;意识改善组患者服药后则呈现出与健康对照完全相反的脑电激活模式,即delta和theta频率段功率值均明显降低,而alpha和beta频率段功率值则明显增高;意识未改善组患者服药后所有频率段功率值均明显降低。对比基线不同频率段和服药后1小时其他频率段,患者服药后1小时beta频率段功率与否对于预判患者半年后意识改善与否的预测能力最强（AUC=0.829,95%CI:0.810-0.847）,其灵敏度（94.38%）,阴性预测值（90.1%）和准确性（81.48%）也明显高于其他频率段。健康对照及患者脑电不同频率段不同脑区相干性变化的特点与其对应的功率谱变化较为一致,尤其在额叶和枕叶相对更显著。【研究结论】1.CDOC患者长期功能预后不良的比例较高,约为67.1%,死亡率约为32.9%。基线CRS-R评分,脑电反应性,脑电睡眠纺锤波,脑电Synek分级结合患者人口学特征年龄,性别和病因的预测模型对DOC患者长期功能预后预测的价值更高。脑电Synek分级,APACHE II评分及文化程度是影响DOC患者长期生存率的三个主要因素。创伤性脑损伤患者的长期功能预后良好和存活率最高,缺血缺氧性脑病患者的功能预后良好的比例和存活率最低。2.唑吡坦在意识改善患者中激发的与健康对照完全相反的脑电反常激活模式与其在意识未改善患者中激发的全面抑制脑电模式有助于评估CDOC患者的预后,并可以有效的筛选出对唑吡坦有良好响应的患者,其脑电反应性能进一步指导临床医生和患者家属后续促醒治疗方案的决策。