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研究背景肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)是非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)中最常见的一种组织学亚型(约占全部非小细胞肺癌患者中的60%),而基于顺铂的化疗方案是肺腺癌患者开展肿瘤治疗的常用手段。然而,在对顺铂(cis-diamminedichloroplatinum,CDDP)产生耐药后,相当数量的患者肿瘤都出现了复发。因此,在肺腺癌人群中筛选对顺铂原发耐药的患者,变得相当重要,并能使患者临床获益最大化。研究目的本研究目标为通过生物信息学方法筛选肺腺癌顺铂耐药的生物标志物,并研究其可能的作用机制。研究方法本研究自肿瘤药敏多组学数据库(Genomics of Drug Sensitivity in Cancer,GDSC)下载了 61种肺腺癌细胞株的相关数据,并使用以上数据筛选了与顺铂敏感性相关的基因突变。然后回顾性分析了本院45名肺腺癌患者的全外显子测序数据(whole-exome sequencing,WES)。使用来自癌症和肿瘤基因图谱(the Cancer genome atlas,TCGA)提供的肺腺癌(LUAD)队列数据,结合来自本院队列的数据,对上述突变的临床预后价值进行了验证。研究结果根据GDSC数据库内所有的肺腺癌细胞株药物敏感性数据,以及结合TCGA和本地肺腺癌队列进行的生存分析,本研究发现仅有一个基因(GREB1)突变可作为肿瘤对顺铂敏感性降低的生物标志物,并且该突变与患者的总生存期(overall survival,OS)以及无进展生存期(progression free survival,PFS)降低相关。对于OS,其对数秩(log-rank)检验显著性P=0.038,风险比(hazard ratio,HR)及其 95%置信区间(confidence interval,CI)分别为:2.19(0.73-6.55);对PFS,其对数秩检验显著性P=0.001,风险比:4.65,95%置信区间1.18-18.37。GREB1突变组基因突变频率高于野生型组。另外,基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)和单样本基因集富集分析(single sample gene set enrichment analysis,ssGSEA)表明GREB1突变型组可降低肿瘤细胞内药物蓄积,介导增加药物外排,并且增强DNA修复和细胞内毒性清除。研究结论本研究发现GREB1突变可以预测进行顺铂化疗的肺腺癌患者的原发性耐药,并与肺腺癌患者的临床预后相关。进一步的功能分析揭示了 GREB1突变肺腺癌的耐药与已知的顺铂耐药机制有关。以上结果提示,GREB1突变可用作在肺腺癌患者中筛选顺铂耐药的潜在生物标志物。