【摘 要】
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子宫螺旋动脉（spiral artery,Sp A）重塑是保证胎盘血流灌注和胎儿生长发育的重要环节。这个过程涉及多种不同类型细胞,包括蜕膜巨噬细胞、子宫自然杀伤细胞（uterine natural killer cells,u NK）、绒毛外滋养细胞（extravillous trophoblast,EVT）、内皮细胞和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSM
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子宫螺旋动脉（spiral artery,Sp A）重塑是保证胎盘血流灌注和胎儿生长发育的重要环节。这个过程涉及多种不同类型细胞,包括蜕膜巨噬细胞、子宫自然杀伤细胞（uterine natural killer cells,u NK）、绒毛外滋养细胞（extravillous trophoblast,EVT）、内皮细胞和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）。Sp A重塑不足会引发严重的妊娠并发症,但是其相关调控机制尚不清楚。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMPs）可由多种细胞分泌,如巨噬细胞和VSMC。MMPs通过降解纤维连接蛋白和胶原蛋白等细胞外基质蛋白参与各种组织重塑和血管生成过程,与成功妊娠密切相关。我们前期研究发现蜕膜巨噬细胞在血管壁细胞外基质降解起着重要作用,然而MMPs参与其中的确切分子机制尚不清楚。目的本研究有两个目的:首先,明确不同MMPs在Sp A重塑过程中在不同细胞中的表达水平和作用;其次,确定蜕膜巨噬细胞分泌的骨桥蛋白（OPN）与VSMC分泌的MMP3之间的关系。这些数据将为阐明Sp A重塑不足导致妊娠并发症的分子机制提供新思路。方法本研究采用了以下方法:第一部分:1.采用免疫磁珠分选法分离孕早期蜕膜样本的蜕膜巨噬细胞;2.利用人类蛋白酶芯片和人类蛋白酶抑制因子芯片实验检测蜕膜巨噬细胞上清的蛋白酶和蛋白酶抑制因子;3.采用免疫印迹实验检测巨噬细胞上清MMPs的表达情况;4.采用免疫组化和免疫荧光实验检测蜕膜样本不同MMPs的细胞定位;5.采用CPA（chorionic plate artery）模型结合免疫组化实验验证蜕膜巨噬细胞分泌的MMPs对血管细胞外基质的降解能力。第二部分:1.采用生物信息学技术初步分析蜕膜组织中OPN与MMP3的关系;2.采用Ficoll离心法结合免疫磁珠分选法分别分离外周血巨噬细胞和蜕膜巨噬细胞;3.采用q PCR技术验证外周血巨噬细胞和蜕膜巨噬细胞OPN的表达情况。结果第一部分:1.人类蛋白酶芯片和人类蛋白酶抑制因子芯片实验结果显示蜕膜巨噬细胞分泌MMP1、MMP2、MMP3、MMP9和MMP12,但是不分泌MMP7、MMP8和MMP13,其中MMP3的水平明显高于MMP1、MMP2、MMP9和MMP12;同时蜕膜巨噬细胞分泌TIMP1和TIMP2,但是不分泌TIMP3和TIMP4;2.免疫组化和免疫荧光实验结果显示蜕膜巨噬细胞能够表达MMP3、MMP15和MMP16;3.CPA模型实验结果显示巨噬细胞上清可以促进CPA模型中层粘连蛋白（P=0.007）和纤维连接蛋白（P＜0.0001）的降解,但不能促进IV胶原蛋白、弹性蛋白和OPN的降解。在加了MMP3抑制剂的巨噬细胞上清培养的CPA模型,纤维连接蛋白（与蜕膜巨噬细胞上清组相比,P＜0.0001）和层黏连蛋白（与蜕膜巨噬细胞上清组相比,P=0.007）的降解被抑制,恢复到对照组水平。第二部分:1.利用生物信息学数据分析线上蜕膜巨噬细胞基因芯片结果发现OPN和MMP3存在联系;2.免疫荧光实验结果显示外周血巨噬细胞和蜕膜巨噬细胞成功分离;3.q PCR实验结果显示蜕膜巨噬细胞的OPN表达水平明显高于外周血巨噬细胞的OPN（P＜0.05）。结论蜕膜巨噬细胞分泌的MMP3参与重塑过程中血管细胞外基质的降解。蜕膜巨噬细胞也能分泌OPN,信号转导通路富集分析表明OPN与MMP3表达有关,MMP3也可能由VSMC表达。后续研究将集中阐明蜕膜巨噬细胞和血管平滑肌细胞中OPN和MMP3之间的联系。
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