葡萄糖氧化酶/阿霉素递送体系的构建及其抗癌性能研究

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作为重要的食品工业用酶,葡萄糖氧化酶(GOx)在食品脱氧、防止食品褐变及食品快速检测等领域具有广泛的应用。尤其是,在癌症治疗领域,通过GOx切断葡萄糖的能量供应实现癌症饥饿治疗,已成为一种新兴的肿瘤治疗策略。然而,由于GOx稳定性较差,且在递送过程中存在损伤正常组织器官的风险,这就需要与其它治疗手段联用才能发挥更佳的治疗效果。因此,开发新型的递送载体实现对GOx的固定并能发挥联合治疗的效果具有重要意义。此外,化学疗法仍然是临床上最为有效的癌症治疗手段之一。但是单独的化疗药物难以实现肿瘤精准治疗,且伴随毒副作用的产生。因此开发新型的纳米递送载体具有重要的现实意义。采用MOF-On-MOF策略将化疗药物盐酸阿霉素(DOX)封装在双层NH2-MIL-88B中,制备出具有核壳结构的DOX@NH2-MIL-88B-On-NH2-MIL-88B(DMM),可实现p H和谷胱甘肽(GSH)双重响应的DOX可控释放。由于核壳结构的界面效应,DMM的药物负载量达到14.4 wt%,是单层DOX@NH2-MIL-88B(DM)的两倍。与此同时,DMM的控释性能也得到了极大地改善,在p H 5.0时DOX的释放动力学平衡时间从DM的2 h提高到DMM的16 h。此外,我们还发现DMM在酸性条件下具有类过氧化物酶的催化活性,可催化H2O2生成·OH,显示出潜在的化学动力学治疗癌症的潜力。设计合成了核壳结构的材料Fe3O4@MIL-100(Fe)(FM),并将葡萄糖氧化酶(GOx)成功固定在FM材料的孔道内得到Fe3O4@MIL-100(Fe)@GOx(FMG)。所制备的纳米递送系统FMG,一方面,借助GOx催化葡萄糖分解可切断肿瘤生长所需要的营养供给,并产生足量的H2O2和葡萄糖酸为芬顿催化提供原料,实现肿瘤的饥饿治疗;另一方面,FM芬顿催化又可为GOx催化葡萄糖提供足量的氧气,实现肿瘤的化学动力学治疗。通过GOx和FM介导的级联催化反应,不断加速消耗葡萄糖和积累·OH,实现饥饿治疗和化学动力学的协同治疗。细胞实验表明,FMG智能纳米芬顿系统可将内源性葡萄糖转为高氧化损伤的活性氧(ROS),表现出优秀的抗癌效果。通过建立小鼠肿瘤模型,验证了FMG的抑瘤性能以及FMG作为递送系统的安全性。这种由FMG构建的生物-金属纳米酶触发的酶辅助级联催化治疗体系具备显著的抗癌效果,该工作为开发高效智能的多功能纳米治疗平台提供了思路。
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