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背景与目的糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是引起终末期肾病(End stagerenal disease,ESRD)主要原因之一。新近研究表明,DN发病机制除血液动力学异常与代谢紊乱外,炎症可能单独或作为上述机制的下游环节参与其发生、发展。蛋白尿既是DN肾小球损伤的标志,同时也是加速肾脏损害的重要因素。体内研究表明,免疫抑制剂麦考酚吗乙酯(Mycophenolate mofetil,MMF)可减轻糖尿病大鼠尿蛋白排泄率的增加,但对其机制未作进一步研究。新近研究证实肾小球足细胞损伤是DN蛋白尿的产生和发展的关键因素,而足细胞裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)相关蛋白如Nephrin与Podocin在维持肾小球滤过屏障结构与功能完整性中发挥重要作用。体外研究发现,巨噬细胞及其分泌的炎症因子可以下调Nephrin基因启动子的活性与蛋白的表达,提示炎症在足细胞损伤过程中起重要作用。本研究以Nephrin和Podocin为切入点,进一步研究MMF是否可通过减轻糖尿病大鼠足细胞损伤来降低尿白蛋白排泄率,并探讨其可能机制。方法建立链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导的单侧肾切除大鼠糖尿病模型,将模型大鼠随机分成糖尿病组(DM组)与MMF给药组(DM+MMF组,10 mg·kg-1·d-1灌胃给药),另设对照组(C组),每组10只。8周末观察大鼠相对肾重(relative kidney weight,RKW)、血糖(blood glucose,BG)、24h尿白蛋白排泄率(albumin excretion rate,AER)变化,并行肾组织病理形态学分析,通过免疫组化方法检测肾组织ED-1表达,应用Western印迹检测肾组织Nephrin、Podocin、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)蛋白表达。结果1.各组大鼠一般指标变化:DM组血糖明显高于C组(P<0.01),DM+MMF组血糖与DM组相比无明显差异(P>0.05)。DM组大鼠相对肾重高于C组(p<0.01),DM+MMF组大鼠相对肾重低于DM组(p<0.05)。DM组24h尿AER明显高于C组(p<0.01).DM+MMF组大鼠24h尿AER明显低于DM组(p<0.05)。2.肾组织病理形态学变化:DM组肾小球平均面积(glomerular area,AG)、肾小球系膜区面积(mesangialarea,AM)、肾小球平均容量(glomerular volume,VG)明显高于C组(p<0.05,0.01),提示本模型大鼠已出现肾小球肥大与系膜区增宽;DM+MMF组大鼠AG、AM、VG明显低于DM组(p<0.05)。3.各组大鼠肾小球ED-1阳性细胞数变化:C组肾小球仅有少许ED-1阳性细胞浸润,DM组肾小球ED-1阳性细胞浸润明显高于C组(3.90±0.88/gcs比0.70±0.48/gcs,p<0.01);DM+MMF组肾小球ED-1阳性细胞浸润明显低于DM组(1.60±0.52/gcs比3.90±0.88/gcs,p<0.05)。4.各组大鼠肾组织Nephrin与Podocin蛋白表达变化:DM组肾组织Nephrin与Podocin蛋白表达较C组分别下降80.2%与65.1%(P<0.01);MMF给药8周后,DM大鼠肾组织降低的Nephrin和Podocin蛋白表达分别被恢复了63.7%与65.6%(P<0.01)。5.各组大鼠肾组织IL-1与TNF-a蛋白表达变化:DM组肾组织IL-1与TNF-α蛋白表达较C组分别增加2.8倍与3.8倍(P<0.01);MMF给药8周后,DM大鼠肾组织增高的IL-1和TNF-α蛋白表达分别下降73.6%与70.0%(P<0.01)。结论MMF可能通过部分恢复糖尿病大鼠足细胞相关蛋白Nephrin和Podocin表达缓解尿白蛋白排泄率,其机制可能与其抑制巨噬细胞浸润,下调IL-1与TNF-α蛋白表达等抗炎作用有关。