雌激素受体相关受体α（Estrogen Receptor-Related Receptor alpha, ERRα）是转录因子核受体超家族中孤儿核受体中的一员，因与雌激素受体α（ERα）在结构上具有高度的同源性而被克隆。与ERα不同的是，目前尚未发现ERRα的天然配体。晶体结构分析显示ERRα能以配体非依赖的形式募集辅助调节因子，从而调控靶基因的表达。因此，ERRα被喻为组成性活化的孤儿核受体。最近的研究显示ERRα作为乳腺癌细胞庞大分子信号网络中最重要的组成部分之一，在乳腺癌的发生发展中扮演了重要的角色。首先，与癌旁组织相比，乳腺癌组织明显过表达ERRα，其表达水平是乳腺癌预后的重要指标。其次，ERRα能够通过“串话”机制，对许多经典的乳腺癌信号通路（如ERα信号通路、HER2信号通路）的信号传递进行干预。第三，ERRα及其辅助活化因子PGC-1家族是以PI3K/AKT为第二信使的多条促癌信号通路的交汇点。被激活的ERRα/PGC-1复合体能够激活一系列与肿瘤细胞能量代谢、细胞增殖、迁移侵袭相关的靶基因的表达，最终促进乳腺癌的发展。简而言之，ERRα是一个广泛表达于各类型乳腺癌细胞，能够独立地或协同性地参与乳腺癌进程的信号分子。因此，寻找调节其活性或表达水平的方法，解析其参与乳腺癌进程的具体分子机制，对深入了解ERRα在乳腺癌发展中的作用，寻找以ERRα为靶点的乳腺癌治疗策略具有重大意义。鉴于此，我们进行了以下两方面的研究：首先，我们从ERRα自身表达调控机制的角度入手，详细剖析了microRNA对ERRα表达调节的具体机制，及其对乳腺癌细胞增殖和侵袭能力的影响。主要取得了以下研究结果：1.利用生物信息学和Western blot技术筛选出能够在乳腺癌细胞中影响ERRα表达的microRNA—miR-137。2.利用报告基因分析结合定点突变技术，详细解析了miR-137与ERRα3’-UTR结合的精确位点。ERRα的3’-UTR拥有两个功能性的miR-137结合位点分别位于ERRα3’-UTR480~486nt和596~602nt。3.我们检测了内源性miR-137和ERRα在正常乳腺上皮细胞和各乳腺癌细胞株中的表达水平。相较于正常乳腺上皮细胞，乳腺癌细胞明显高表达ERRα而缺失miR-137。4.用Real-time PCR和Western blot技术证实，miR-137可以同时在mRNA水平和蛋白水平抑制ERRα的表达，且该效应只特异的针对ERRα而不影响该家族其他成员的表达。5. miR-137还可以通过ERRα影响其下游靶基因的表达，并对乳腺癌细胞的生物学特性产生影响。具体来说，miR-137可通过下调ERRα显著抑制乳腺癌细胞株MCF-7、BT-474和SK-BR-3的增殖。而对于乳腺癌细胞株MDA-MB-231，miR-137虽然不能抑制其增殖速度，但能通过ERRα削弱其迁移侵袭能力。6.我们分别以SK-BR-3和MDA-MB-231为细胞模型，详细分析了miR-137抑制乳腺癌细胞增殖和迁移侵袭的分子机制。结果显示，miR-137能抑制ERRα-CCNE1和ERRα-WNT11这两条分别在细胞增殖和细胞迁移侵袭中发挥重要功能的通路，是其发挥抑癌效应的重要原因。在论文的第二部分，我们还对ERRα促进乳腺癌细胞的生物学特性发生恶性转变的具体机制做了初步探索，研究结果提示，与乳腺癌的发生发展和恶性转归有着密切联系的趋化因子CCL2/MCP-1可能是ERRα的一个新的靶基因，我们发现：1.相较于正常乳腺上皮细胞，CCL2的基础表达水平在乳腺癌细胞中明显增高。2.调节乳腺癌细胞中ERRα的表达水平能够相应的影响CCL2的表达。3.用特异的ERRα反向激动剂XCT-790抑制ERRα的转录因子活性，能够显著地抑制乳腺癌细胞中CCL2基因的转录。4.报告基因活性分析显示ERRα能够诱导CCL2基因启动子的转录活性。初步分析认为CCL2基因启动子-2794bp~-820bp的远端调控区域可能存在ERRα的作用位点。本文紧紧围绕孤儿核受体ERRα，这个新型的乳腺癌分子标志物，分别对其在乳腺癌中的表达调控机制和其加速乳腺癌细胞恶性转变的分子机制做了初步探索。我们期望这些研究结果将为进一步揭示ERRα与乳腺癌演进之间的关系和开发针对ERRα的乳腺癌个性化治疗方案提供一定的理论依据。