乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤,在女性中的发病率呈现逐年上升的趋势,抑癌基因的表达降低或者失活是乳腺癌发生的重要机制。ATM(Ataxia Telangiectasia Mutated)是参与DNA损伤修复的重要抑癌基因。ATM基因全长总共约150kb,包含63个外显子,定位于人类的第11号染色体(11q22-23)。研究表明,ATM基因表达水平下调在乳腺癌的发病机理中发挥重要作用,但引发ATM表达水平异常降低的原因和机制尚待探讨。长散在重复序列LINE-1(Long Interspersed Element-1)占人类基因组的20%,约有500,000个拷贝;完整的LINE-1为6kb,共有两个开放阅读框ORF1及ORF2,有反转录转座子功能。LINE-1的启动子是双向启动子,可以启动反向转录,产生反义转录本,调控基因的表达。通过生物信息学分析,我们发现ATM基因的第61个内含子中存在一个完整的LINE-1。实验室的前期实验证实,这个LINE-1的反义启动子(L1-ASP)可以启动反义RNA的转录,产生长度大于200nt(nucleotide)的反义转录本(命名为L1-ATM-AS);该反义转录本L1-ATM-AS可以正向调控ATM基因的表达,但其调控机制不明。已知反义lncRNA通常可通过改变启动子区域的组蛋白修饰来调节靶基因的活性。我们假设:L1-ATM-AS可能和某种组蛋白修饰酶结合形成复合物,通过改变ATM启动子区的组蛋白修饰,使染色质处于开放活性状态,从而促进ATM基因表达。本课题利用DNA结合蛋白纯化技术、质谱分析、ChIP技术、RIP技术等技术方法,对该研究假设进行了初步验证。我们的研究结果显示,L1-ATM-AS能够和组蛋白乙酰化酶KAT5相互结合,形成RNA蛋白质复合物,共同作用于ATM的启动子区,使ATM启动子区的组蛋白发生乙酰化(H3K14ac),促进ATM基因的表达。这一研究揭示了一种新的调控ATM基因表达的方式,为进一步研究乳腺癌的发生机理和寻找有效的治疗方案提供新的思路。