背景:病理性心肌肥厚是心律失常和心力衰竭等多种不良心血管事件的独立危险因素,分子靶向治疗可以抑制心功能代偿期的心室肥厚,防止心功能进一步恶化,从而降低死亡率,因此探究病理性心肌肥厚的分子机制并寻找有效的分子靶点十分重要。目前认为病理性心肌肥厚与MAPK信号通路的异常激活密切相关,DUSP26（dual-specificity phosphatase 26）是一种以Ⅰ型半胱氨酸为基础的双特异性磷酸酶,通过去磷酸化抑制MAPK信号通路的活性,然而DUSP26在病理性心肌肥厚中的作用尚未见报道。方法:1.体内实验采用小鼠主动脉缩窄模型,体外实验使用血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥大,分别从mRNA水平和蛋白水平对心脏组织和心肌细胞中DUSP26的表达进行检测。2.心肌细胞用慢病毒分别进行DUSP26敲低和过表达后,血管紧张素Ⅱ诱导建立心肌细胞肥大模型,在体外水平研究DUSP26对心肌肥大的影响。3.采用基因工程的方法特异性敲除或过表达小鼠心肌细胞中的Dusp26基因,主动脉缩窄术诱导小鼠病理性心肌肥厚,分别从心脏超声、组织病理学和分子生物学层面等评估心肌肥厚的严重程度,在体内水平研究DUSP26对心肌肥厚的影响。4.采用Western Blotting的方法,检测造模后基因工程小鼠的心脏组织中MAPK信号通路相关分子的蛋白水平,检测血管紧张素Ⅱ刺激后,DUSP26敲低或过表达的H9C2心肌细胞中MAPK信号通路相关分子的蛋白水平。5.采用免疫荧光共定位和蛋白质免疫共沉淀的方法,分别标记DUSP26和TAK1蛋白,观察两种蛋白在细胞中分布的位置关系,研究DUSP26能否与TAK1结合并阻断其磷酸化。6.使用TAK1小分子抑制剂分别在体内和体外进行挽救实验,研究TAK1小分子抑制剂能否逆转DUSP26缺失引起的心肌过度肥厚的表型。结果:1.与进行假手术的对照组相比,主动脉缩窄模型的心脏组织中DUSP26的转录水平和蛋白水平明显升高,与此一致的是,血管紧张素Ⅱ持续刺激后心肌细胞中也表现出较高的DUSP26蛋白表达水平。2.血管紧张素Ⅱ诱导刺激后,DUSP26敲低的H9C2细胞肥大的表型更加明显,表现为较大程度的细胞表面积增加和较高的心肥分子标志物的转录水平,而与此相反的是,DUSP26过表达组的H9C2心肌细胞表面积明显减小,病理性心肌肥大的标志性因子ANP和MYH7的mRNA水平显著降低。3.心肌细胞特异性Dusp26缺失后,小鼠病理性心肌肥厚明显加重,表现为左心室扩张程度增加,心功能降低,心脏组织纤维化程度明显加重,心肌肥厚和纤维化的标志物转录水平显著升高,而心肌细胞特异性Dusp26过表达后,小鼠病理性心肌肥厚明显减轻。4.主动脉缩窄术后,心肌细胞特异性Dusp26基因缺失小鼠的心脏组织中,p-TAK1、p-JNK和p-p38的水平显著高于对照组,而心肌细胞特异性Dusp26转基因小鼠心脏组织中以上三者的水平则低于非转基因组。5.DUSP26与TAK1之间存在相互作用,并且TAK1在T187位点被DUSP26去磷酸化。6.iTAK1成功逆转了 DUSP26敲低引起的H9C2心肌细胞过度肥大的反应,也可以逆转DUSP26缺失导致的小鼠心肌肥厚加重的表型。结论:DUSP26通过调节TAK1-p38/JNK信号通路对压力超负荷诱导的心肌肥厚具有保护作用。因此,DUSP26可能是心肌肥厚和心力衰竭的潜在治疗靶点。