安丝菌素P-3(ansamitocin P-3,AP-3)是由橙色束丝放线菌(Actinosynnema pretiosum)合成的具有极高药理活性的抗肿瘤药物。由于AP-3极为低下的发酵合成效率,对它的应用和进一步的药理研究都受到了极大的限制。利用系统生物学方法研究橙色束丝放线菌的代谢特征,预测提高安丝菌素P-3合成的关键通路和改造方案,有助于深入理解安丝菌素P-3合成的代谢机制。在本课题中,我们基于橙色束丝放线菌ATCC 31280的全基因组序列构建了第一个该物种的全基因组规模代谢模型Aspm1282。Aspm1282中87%的代谢反应被注释上了功能和其所属的代谢通路,是目前第一个完整的全基因组规模代谢模型。经检验,Aspm1282可以有效预测橙色束丝放线菌的生长能力和在AP-3合成中起关键作用的基因等代谢特征。我们通过在Aspm1282中整合橙色束丝放线菌改造菌株NXJ-24的改造位点及其在培养过程中不同阶段的转录组数据和AP-3产量等信息构建了连续4个时间点的条件特异性代谢模型,用于模拟NXJ-24在培养过程中不同阶段的代谢特征。通过对比我们发现从培养的第二天开始,NXJ-24的代谢流分布便从与生长相关的代谢通路向其他代谢通路转移。同时,我们发现在培养过程的第三天和第五天中AP-3合成代谢通路和甲硫氨酸合成通路的代谢流出现了富集的现象,从而发现了甲硫氨酸合成通路对提高AP-3产量的重要性。最后,我们还通过本课题组开发的计算菌株优化算法OptRAM得到了5个对提高AP-3产量有潜力的菌株改造方案。本课题构建并验证了第一个橙色束丝放线菌全基因组规模代谢模型,通过整合转录组数据构建的4个条件特异性代谢模型揭示了橙色束丝放线菌不同生长时期的代谢特征,采用本课题组开发的OptRAM计算菌株优化方法识别出提高AP-3产量的关键代谢通路和改造方案。本课题为放线菌系统生物学研究提供了较为完善的模型资源,对于放线菌次级代谢途径改造具有重要的指导意义。