【摘 要】
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背景与目的:电压门控钠离子通道（Voltage-gated sodium channels,Nav）是神经元兴奋的分子基础,介导了神经元内向钠电流及动作电位的发放。其中,钠通道亚型Nav1.7高度表达于外周伤害性感觉神经元中。遗传学研究表明,Nav1.7的功能获得性突变可导致痛觉过敏,而其功能丧失性突变可导致先天性无痛（Congenital insensitivity to pain,CIP）,这
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背景与目的:电压门控钠离子通道（Voltage-gated sodium channels,Nav）是神经元兴奋的分子基础,介导了神经元内向钠电流及动作电位的发放。其中,钠通道亚型Nav1.7高度表达于外周伤害性感觉神经元中。遗传学研究表明,Nav1.7的功能获得性突变可导致痛觉过敏,而其功能丧失性突变可导致先天性无痛（Congenital insensitivity to pain,CIP）,这提示Nav1.7通道的药理学抑制可能对慢性疼痛具有治疗潜力。本课题基于辉瑞II期临床试验中的芳基磺酰胺类化合物PF-05089771,合成并鉴定了一种新型小分子Nav1.7抑制剂QLS-76。本课题,通过研究QLS-76对Nav1.7通道的药理学作用特征及对疼痛模型的镇痛效果,为探讨Nav1.7通道抑制的镇痛作用机制和基于Nav1.7通道的镇痛药物的开发提供新的思路。方法:利用全细胞膜片钳电生理技术,在稳定表达h Nav1.7的HEK293细胞上进行系列化合物的筛选和目标化合物的功能验证;通过动物实验建立小鼠坐骨神经分支选择性损伤诱导的神经病理性疼痛模型和福尔马林诱导的炎症性疼痛模型,进一步验证QLS-76的镇痛活性。结果:1.通过全细胞膜片钳电生理记录筛选芳基磺酰胺类化合物对稳定表达h Nav1.7的HEK293细胞中Nav1.7电流抑制作用,得到优势化合物QLS-76,其对Nav1.7通道的抑制具有状态依赖性,100 nM的QLS-76对Nav1.7通道半失活状态下的抑制率为89.97±1.33%,而对全激活状态下的抑制率为11.13±2.34%。2.QLS-76剂量依赖性地抑制Nav1.7通道的半失活峰值电流(IC50=17.55±5.44 nM)。3.100 nM QLS-76可以显著性的抑制Nav1.7通道的I-V曲线,并使翻转电位左移。100 nM QLS-76并不改变Nav1.7通道的激活动力学参数。4.100 nM QLS-76没有明显影响Nav1.7通道的快速失活,但使Nav1.7通道缓慢失活的V1/2显著地向超极化方向左移,从-34.29±2.69 m V到-67.90±2.15 m V,结果表明QLS-76主要影响了Nav1.7通道的慢失活过程。5.100 nM QLS-76显著减慢Nav1.7通道的失活恢复,其快失活恢复时间常数由（？）1=5.36±0.79 ms,（？）2=22.85±12.46 ms增加至（？）1=8.58±0.74 ms,（？）2=145.27±31.85ms;缓慢失活恢复时间常数由（？）1=8.26±0.67 ms,（？）2=460.91±46.92 ms,（？）3=5329.21±1401.38 ms增加至（？）1=12.18±0.76 ms,（？）2=638.68±55.28 ms,（？）3=9817.79±1464.83ms。6.在使用依赖性实验中,在3 Hz、5 Hz、10 Hz刺激频率下,给与100 nM QLS-76前后均未观察到明显的抑制。而只有在高刺激频率（30 Hz）时,100 nM QLS-76应用后抑制率从37.02±1.93%显著增加到46.77±2.01%。7.1μM QLS-76对Nav1.4和Nav1.5电流的抑制率分别为27.59±2.22%和28.87±3.80%,10μM QLS-76对h ERG电流的抑制率为27.59±2.22%,表明QLS-76对其他通道（Nav1.4、Nav1.5、h ERG）具有良好的选择性。8.体内试验表明,QLS-76（5,10,20 mg/kg,i.p.）剂量依赖性地减轻了小鼠的坐骨神经分支选择性损伤（SNI）引起的神经性疼痛。QLS-76（2,5,10,20 mg/kg,i.p.）剂量依赖性地减轻了小鼠的福尔马林诱导的炎性疼痛,但对急性疼痛无明显作用。结论与意义:我们的研究结果表明,芳基磺酰胺类衍生物QLS-76,作为新型高效高选择性的Nav1.7通道抑制剂,表现出良好的镇痛活性。研究其作用机制,并发现其他新的芳基磺酰胺类活性衍生物有助于开发新的镇痛药物。
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