研究背景和目的随着上世纪70年代，Birrenbach等首次提出纳米粒的概念和制备方法，药物制剂的研究进入了一个全新的微观领域——纳米制剂。与常规药物相比，纳米药物具有比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性，还可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效。固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是以毒性低、生物相容性好的脂质材料作为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米给药体系。除了减轻毒副作用，固体脂质又使它具有聚合物纳米粒的优点，如可以控制药物的释放，避免药物的降解或泄漏以及具有良好的靶向性等。羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin，HCPT)是从珙桐科植物喜树中提取的一种微量生物碱，是拓扑异构酶Ⅰ特异性抑制剂，广泛应用于肝癌、胃癌、白血病等多种恶性肿瘤的治疗。但其特殊的理化性质：水不溶脂难溶、内酯环结构不稳定等因素，限制了临床应用，普遍存在疗效降低、半衰期短的缺点。本研究以HCPT为模型药物制备半固体脂质纳米粒(Semisolid lipid nanoparticles，SSLN)并对其体外药剂学性质进行了研究，以期达到提高HCPT的稳定性，延长其生物半衰期，缓释，提高药效，降低毒性的目的。主要内容以固态和液态脂质为载体，大豆卵磷脂为表面活性剂，采用乳化蒸发—低温固化法制备了HCPT半固体脂质纳米粒。以纳米粒外观、粒径、包封率为指标，对处方和工艺进行了单因素考察，内容包括有机相种类、固态脂质／液态脂质摩尔比、药脂比、表面活性剂浓度以及乳化蒸发搅拌时间、搅拌速度等等，继而通过正交设计，确定了最优处方和制备工艺。为了提高制剂的稳定性，采用冷冻干燥法制成HCPT-SSLN冻干粉剂。采用Sephadex G-50凝胶过滤法，先用pH5.0PBS洗脱下HCPT-SSLN，再用pH12.0的NaOH溶解并洗脱下吸附在柱顶端的游离药物，从而分离HCPT-SSLN和游离药物。利用NaOH破坏脂质膜结构并溶解包封在其中的HCPT，氯仿消除磷脂等脂质膜材的干扰后，依据建立的羧酸盐形式存在的HCPT紫外分光光度法测定HCPT的含量。考察了HCPT-SSLN混悬液的理化性质，电镜下纳米粒为圆整的球状体，大小比较均匀，边缘光滑，平均粒径130.5nm，Zeta电位-33.1mV，pH6.29，包封率79.19；冻干品的粒径稍有增大，电位和pH几乎不变，包封率下降了约5％，载药量为2.51％。差示扫描量热分析(DSC)和X射线衍射分析(XRD)皆表明HCPT被脂质包裹后已经构成了一种新的物相。以外观、粒径、pH、包封率、水中再分散性及显微镜检等为指标，考察了HCPT-SSLN混悬液和冻干品在影响因素实验、留样观察中的稳定性。结果表明：HCPT-SSLN最宜制成冻干粉剂，充氮密封避光置于4℃条件下保存。选择含有30％甲醇的pH7.4磷酸盐缓冲液做释药介质，在(37±0.5)℃避光的条件下对HCPT原料药和自制的HCPT-SSLN进行了0～72h体外释药的研究。以内酯形式存在的HCPT的HPLC含量测定结果表明：HCPT-SSLN0～3h内有一定程度的突释，72h累积释药量不超过70％，对照药物72h只有24.7％，可见HCPT-SSLN增强了HCPT在体内的吸收，且显示出一定的缓释效应。以HCPT钠盐注射液作对比，对HCPT-SSLN进行了小鼠的急性毒性实验。HCPT钠盐注射液组的半数致死量是93.47mg／kg，HCPT-SSLN的最大耐受剂量(MTD)大于214.6mg／kg，HCPT-SSLN毒性降低。结论本实验为HCPT的剂型开发作了有益的探索，为它的临床应用提供了一种可能的新剂型，有较好的研究开发价值。