【摘 要】
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研究背景:舌是重要的咀嚼、吞咽、发音器官,小舌畸形严重影响人们的生活。目前普遍认为舌的发育受基因与环境因素的影响。舌是由神经嵴来源的间充质细胞与枕体节来源的肌源性细胞相互作用发育而来,Hedgehog等信号通路参与调控舌肌的发育、分化以及形成。研究目的:本研究通过使用小分子抑制剂Vismodegib（GDC-0449）在小鼠舌肌发育的早期阶段特异性抑制Hedgehog信号通路,建立稳定的小鼠小舌畸
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研究背景:舌是重要的咀嚼、吞咽、发音器官,小舌畸形严重影响人们的生活。目前普遍认为舌的发育受基因与环境因素的影响。舌是由神经嵴来源的间充质细胞与枕体节来源的肌源性细胞相互作用发育而来,Hedgehog等信号通路参与调控舌肌的发育、分化以及形成。研究目的:本研究通过使用小分子抑制剂Vismodegib（GDC-0449）在小鼠舌肌发育的早期阶段特异性抑制Hedgehog信号通路,建立稳定的小鼠小舌畸形模型,观察研究畸形模型并进一步探讨其可能的分子调控机制。研究方法:1.取SPF级ICR孕鼠,E10.5时实验组经口饲灌胃单剂量给药150 mg/kg的Vismodegib,对照组给予等量溶剂,E15.5时剖出胎鼠,体式显微镜下观察统计小舌畸形的发生概率。2.使用RT-q PCR动态检测第一鳃弓内Ptch1和Gli1基因的表达情况,分析灌胃给药后Hedgehog信号通路的表达变化情况。3.通过对E11.5-E15.5胎鼠行HE染色动态观察小舌畸形发育的形态学特点。4.对E11.5-E15.5实验组与对照组胎鼠进行增殖指标磷酸化组蛋白H3免疫荧光染色及凋亡指标TUNEL荧光染色,分析舌肌细胞增殖、凋亡情况。5.对E11.5-E15.5实验组与对照组胎鼠行免疫荧光染色检测成肌决定蛋白Myod的表达特点,使用免疫荧光及RT-q PCR技术检测E13.5实验组和对照组成肌调控因子Myf5的表达分布特点。研究结果:1.E10.5时实验组单剂量灌胃给药150mg/kg Vismodegib后出现较高的小舌畸形发生率（90.5%）以及较低的死亡率（4.7%）。2.RT-q PCR动态分析结果显示单剂量灌胃给药150mg/kg Vismodegib后Gli1及Ptch1基因表达水平显著下调（P<0.01）。3.HE结果显示E11.5实验组和对照组无明显的形态学差异,E12.5实验组中舌体的发育明显受到抑制,E13.5-E15.5与对照组相比实验组舌肌明显变小,E15.5实验组和对照组的肌纤维走行差异较大,对照组中可见舌垂直肌纤维与舌横纹肌肌纤维相互穿插走行,实验组中横纹肌区域肌纤维分化异常走行絮乱并且横纹肌的肌纤维较少,但是颏舌肌受到的影响较小。4.免疫荧光结果显示E11.5时侧舌隆突融合处,Myod的表达在实验组和对照组间无明显差异,实验组PHH3的表达低于对照组;E12.5舌体中间部位,对照组中Myod和PHH3的表达均高于实验组,E13.5时舌体中间部位,对照组中Myf5的表达高于实验组,但实验组和对照组中PHH3和Myod的表达无明显差异;E15.5横纹肌处对照组中PHH3与Myod的表达均高于实验组。E11.5-E15.5TNNEL荧光结果显示实验组中细胞凋亡能力增强。结论:在小鼠舌发育起始阶段E10.5应用Vismodegib可有效抑制舌原基的Hedgehog信号活性,并建立稳定的小鼠小舌畸形模型。小舌畸形的形成与Hedgehog信号受抑制后神经嵴来源的间充质细胞增殖能力减弱凋亡能力增强以及成肌调控因子的表达下调有关。
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