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背景与目的:慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)的防治已成为我国所面临的重要公共卫生问题,据2012年的流行病学调查数据表明,我国目前慢性肾脏病患病率为10.8%,发病率高,疾病负担重。CKD属中医“水肿”、“癃闭”、“关格”的范畴,病位在肺、脾、肾。现代中医认为,脾肾气虚是CKD最主要的证型,疲劳是脾肾气虚证最典型的症状之一。大多数CKD患者会伴随或轻或重的疲劳,严重影响其生活质量。然而,对其成因和病理机制,目前尚无定论。一些研究发现CKD患者体内氧化应激水平与健康人不同,另一项研究发现氧化应激水平改变与疲劳感有关,但CKD患者疲劳感与体内氧化应激水平改变是否有关联尚未见相关报道。中药黄芪味甘,性微温,善于健脾益气,其减少蛋白尿、保护肾脏的作用得到许多名老中医的经验认可和临床研究的支持。黄芪甲苷(AS-Ⅳ)是黄芪的主要有效成分,属于皂甙类化合物,动物实验显示AS-Ⅳ能明显减少尿蛋白排泄率,有一定肾脏保护作用,但其作用机制未完全明确。本研究将通过临床调查CKD患者疲劳状况与氧化应激指标之间的关系,增加对CKD患者疲劳症状的认识。另外,拟通过动物实验,了解黄芪甲苷的肾脏保护机制是否与其调节氧化应激有关。研究方法:1.临床研究随机入选临床诊断为CKD 1-5期的患者,和在我院体检科体检各项指标无明显异常且无基础疾病或自觉不适的人作为健康对照。以Chalder疲劳严重性问卷(CFQ)结合数字评定量表(NRS)和直观模拟标度尺(VAS)调查被调查者的疲劳严重程度,并采集血清及尿液样本。测定患者血清和尿液的丙二醛浓度和尿液的H202浓度。从电子病历采集患者入院后第1次血清白蛋白结果。2.实验研究将BALB/c小鼠随机分为对照组(Control组)、阿霉素肾病模型组(AN组)、AS-Ⅳ治疗组(AN+AS-Ⅳ组),每组6只。AN组和AN+AS-Ⅳ组小鼠予一次性尾静脉注射阿霉素,Control组小鼠予等量生理盐水尾静脉注射。2周后,AN+AS-Ⅳ组开始予添加AS-Ⅳ的饲料喂养。将开始AS-Ⅳ治疗时间设为0周点,共计干预6周。使用代谢笼收集各组小鼠第2、4、6周时24小时尿液标本,测定尿总蛋白和尿H202排泄率。第6周时,留取各组小鼠血清、肾脏标本,PAS染色评估肾小管损伤,免疫组化染色观察SOD2和Catalase在肾脏的分布,Western blot 方法测定肾组织 SOD2、Catalase、p-Mek1/2、p-Erk1/2 和 PGC-1α蛋白含量。研究结果:1.临床研究在性别、年龄、BMI等基础数据方面方面,CKD患者与健康对照比较均无差异。总体来说,CKD患者较健康对照体验到更多的疲劳,差异有统计学意义;CKD患者较健康对照体验到更多的躯体性疲劳,差异有统计学意义;CKD女性患者较健康对照体验到更多的疲劳,差异有统计学意义。CKD男性患者VAS得分更高,差异有统计学意义。CKD患者的疲劳程度与尿总蛋白肌酐比成正相关,与血清白蛋白浓度成负相关,相关性有统计学意义。疲劳程度与肾小球滤过率无关系。CKD患者血清MDA水平明显比健康对照低,而尿MDA肌酐比无差异。健康对照中,女性尿MDA肌酐比较男性明显偏高。CKD患者疲劳程度与尿H202肌酐比呈负相关,相关性有统计学意义。2.实验研究AS-Ⅳ干预6周能明显减轻阿霉素肾病小鼠肾小管病理损伤,降低尿蛋白排泄率和24小时尿H202排泄率。免疫组化染色显示SOD2和Catalase主要在肾小管上皮细胞中表达,Western blot结果表明AN组SOD2和Catalase表达较Control组明显减少,AS-Ⅳ干预后SOD2和Catalase表达明显增多。与Control组比较,AN组中p-Erk1/2和p-Mek1/2表达明显增加,AN+AS-Ⅳ组p-Erk1/2、p-Mek1/2表达较AN组明显减少。研究结论:1.临床研究本研究发现CKD患者较健康对照体验到更多的疲劳,这种疲劳与尿蛋白排泄增加和血清白蛋白下降相关。人体氧化还原状态失衡可能也是CKD患者疲劳症状的原因。2.实验研究黄芪甲苷能改善阿霉素肾病肾小管损伤,其机制可能与调节肾组织氧化还原状态及Mek1/2-Erk1/2通路有关。