细胞自噬是真核细胞内的一种分解代谢机制。当细胞处于饥饿等压力刺激下,吞噬泡包裹着细胞内待降解的蛋白质或细胞器逐渐延伸,形成完整的自噬体,后自噬体与溶酶体融合,降解包裹的物质。细胞内多种蛋白分子,如ATG蛋白、Beclin1复合物、LC3B和P62等负责调控并保证这一过程的有序发生。自噬过程的损伤不仅会导致细胞无法行使正常的功能,而且会导致多种疾病如心血管疾病、肿瘤、及神经退行性疾病等。ZNHIT1是真核生物体内锌指蛋白家族的一种保守蛋白,SNF-2相关的CBP激活蛋白（SRCAP）复合物的组成部分,主要定位于细胞核内,在DNA双链断裂修复及基因的复制和转录调控中发挥着重要作用。关于ZNHIT1的生理及病理功能目前研究甚少。我们通过免疫印迹分析,检测到在心脏扩张的病人样本中ZNHIT1蛋白显著上调,说明ZNHIT1可能在心脏疾病中有着重要功能。为了探究ZNHIT1在心脏组织中的作用,我们构建了心脏特异性敲除ZNHIT1的小鼠动物模型,实验结果指出小鼠在心脏特异性敲除ZNHIT1后,发生了严重的心力衰竭。组织电镜结果显示,ZNHIT1敲除后心脏组织中的自噬体明显增多,说明ZNHIT1敲除导致心力衰竭的病理机制可能是由于细胞自噬异常引起。研究发现细胞中ZNHIT1缺失明显导致了自噬相关蛋白LC3B和P62的增加,自噬抑制剂处理后发现LC3B和P62的增加是由于自噬流受到抑制所引起的。考虑到溶酶体在自噬过程中的作用,我们就对溶酶体进行了检测,发现ZNHIT1缺失后溶酶体发生明显聚集,但其活性并未发生明显变化。溶酶体的聚集与m TORC1复合物的活性密切相关。免疫印迹检测发现m TORC1的活性受到抑制,且其底物TFEB的核定位增加。TFEB作为溶酶体生成和自噬发生的正调控因子,其核定位增加理应促进自噬的发生,而ZNHIT1缺失却抑制了自噬流。进一步研究发现参与自噬体与溶酶体融合的蛋白VAMP8在ZNHIT1缺失的细胞中显著下调,因此ZNHIT1缺失导致自噬体与溶酶体融合发生损伤,可能是由于VAMP8下调所致。综上所述,小鼠心脏缺失ZNHIT1导致自噬体与溶酶体融合下降,进而抑制了自噬流,最终导致小鼠心力衰竭。我们的研究发现揭示了ZNHIT1在心力衰竭发生发展中的作用,提供了一个重要的心力衰竭小鼠疾病模型,并指出ZNHIT1可能是一个新的心力衰竭疾病治疗的靶点,具有重要的临床意义。