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伊曲康唑是强生公司开发的一种抗真菌药物,临床广泛用于治疗由曲霉菌、敏感念珠菌等引起的真菌深部感染。4-[4-[4-(羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(1)是合成伊曲康唑的重要中间体,本文报道了其新的合成方法:N2-(2-丁基)甲酰肼(2)与4-[[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯(6)直接环合得1。本方法在构建三唑酮环之前引入仲丁基,避免了成环后收率较低的丁基化反应;且环合时化合物6的酚羟基无需保护,减少了后续脱保护步骤,避免了强酸的使用。中间体2由水合肼与甲酸乙酯酰化、与丁酮缩合、硼氢化钠还原制得。中间体6由1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪经氯甲酸苯酯酰化制得。工艺改进主要有:还原反应中使用IPA:H2O=10:1混合溶剂,硼氢化钠用量由文献中的0.85eq降至0.5eq,后处理以真空蒸馏替代文献的柱层析纯化;氯甲酸苯酯酰化反应中以二氯甲烷做溶剂,饱和碳酸氢钠水溶液做碱,两相反应,避免了双酰化杂质的产生。1与顺式-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲基甲磺酸酯经取代反应制得伊曲康唑。制得的伊曲康唑纯度在99.53%以上,质量符合美国药典规定。艾拉普林是MotifBio公司研制开发的一种二氢叶酸还原酶抑制剂,已在美国完成治疗急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)的Ⅲ期临床研究,预计于2018年提交新药上市申请。本文在综述艾垃普林的文献合成方法基础上,研究了关键中间体2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-甲醛(14)的合成:环丙基甲酰氯与1,2-双(三甲基硅基)乙炔酰化、经硼氢化钠还原得1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇(10),10与3,4-二甲氧基-5-羟基苯甲醛(11)发生Mitsunobu反应、经碳酸钾脱去三甲基硅基、环合制得14。其中,中间体11由香豆素经溴代、水解、甲基化反应制得。本文主要败了如下改进:溴代反应中,将醋酸(溶剂)的用量由文献的8倍降低至5倍,并通过后处理改进,产品收率由文献报道的69%提升至91.6%。水解反应中,通过提高反应溶剂氢氧化钠水溶液的浓度,反应时间由文献24h缩短至17h,后处理以重结晶替代了文献中的柱层析。甲基化反应,通过对温度,投料比的调整,减少了二甲基化杂质的产生,后处理革除了柱层析。还原反应中,用醋酸替代了价格昂贵的七水合氯化铈,降低了成本。