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机械通气作为患有急性呼吸衰竭和其它严重肺部疾病的病人的一种最基本的生命支持手段已被广泛使用在重症监护病房。临床和实验关于呼吸机相关性肺损伤(ventilator-induced lung injury , VILI)的研究最近越来越被人所关注,研究证明,大潮气量通气和/或高水平呼吸末正压通气均可导致这种以通透性肺水肿伴相关细胞因子释放为特征的肺损伤,其中,代表性的细胞因子有IL-1β、IL-6、MIP-2、TNF-α。造成呼吸机相关性肺损伤的原因涉及多个方面,生物伤是其中一个重要的原因和组成部分,它已经成为目前研究VILI的热点之一,其发生涉及到多种细胞内机制。机械牵拉所产生的力学信号通过跨细胞膜表达的整合素向细胞内部传导,转化为生物化学信号,是导致生物伤的一个重要机制。肺上皮细胞和血管内皮细胞对于机械牵拉的反应的诸多研究证实,肺上皮细胞整合素在VILI发生过程中起重要作用,它是连接粘着斑激酶(FAK)和细胞外基质(ECM)以及细胞骨架的桥梁,力学信号作用于细胞外基质后,整合素被激活,下游蛋白如粘着斑激酶等随之一一激活,引起相关细胞因子的翻译和转录,从而导致肺内炎症因子释放增加。S247是一种人工合成的三肽化合物,它由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸组成,它与肺上皮细胞上αv类整合素竞争结合于构成ECM的纤粘连蛋白(FN)、玻璃体蛋白(VN)、层粘连蛋白(LN)等成分的RGD序列,非特异性阻断RGD整合素的信号传导上游通路,从而能抑制相关细胞因子的释放,减轻肺损伤。本研究着重探讨合成短肽S247对于呼吸机相关性肺损伤的治疗作用和机制。实验分两个部分:(1)不同潮气量通气对大鼠呼吸机相关性肺损伤的影响。(2)合成短肽S247对呼吸机相关性肺损伤的实验研究。第一部分不同潮气量通气对大鼠呼吸机相关性肺损伤的影响目的通过比照不同潮气量通气导致呼吸机相关性肺损伤的情况,评估不同潮气量对肺损伤的影响。方法92只成年SD大鼠(250～360g)随机分为A组(自主呼吸组),B组(vt=10ml/kg),C组(vt=20ml/kg),及D组(vt=40ml/kg),每组23只,各组按时段(1h、2h和4h)再随机分为3个亚组,每亚组5只,共60只,观察各组通气1小时、2小时和4小时肺病理改变、肺含水量、肺灌洗液(BALF)中白细胞总数、总蛋白(Tp)、乳酸脱氢酶(LDH)含量的变化,每组其余8只用来观察4小时内各时间段生存率。结果与对照组和正常通气组相比,40ml/kg和20ml/kg通气后,BALF中WBC、LDH、Tp含量增加(p<0.05或p<0.01), D组BALF中WBC量、总蛋白、LDH含量较C组为高(p<0.05),且随着时间延长而增加,各组大鼠同时间段生存率无明显差异(p>0.05)。结论潮气量20ml/kg和40ml/kg通气均会导致不同程度的呼吸机相关性肺损伤,其中潮气量为40ml/kg,通气4h较为适合建立呼吸机相关性肺损伤模型。第二部分合成短肽S247对呼吸机相关性肺损伤治疗作用的实验研究目的研究合成短肽S247对呼吸机相关性肺损伤的治疗作用和机制方法清洁级雄性成年SD大鼠随机分为3组:对照组(C组)、肺损伤组(I组)和S247治疗组(S组),每组7只,40ml/kg潮气量损伤性通气4小时复制呼吸机相关性肺损伤模型,光境观察肺病理改变,测定肺湿/干比,收集肺泡灌洗液,考马斯亮兰法测BALF中总蛋白含量,光境下行wbc计数,酶联免疫法测MIP-2、TNF-α含量,免疫组化法测定各组大鼠肺组织αvβ6整合素。结果I组死亡2例,存活大鼠肺病理改变明显,各组肺湿/干比、BALF中总蛋白含量、wbc计数以及MIP-2、TNF-α含量均有显著差别(p<0.05或p<0.01),C组未见αvβ6整合素表达,而I组和S组αvβ6整合素表达水平无显著性差别(p>0.05)。结论合成短肽S247对模型大鼠呼吸机相关性肺损伤有较好的治疗作用,能降低大鼠肺组织MIP-2、TNF-α的含量,其机制可能与抑制肺上皮细胞RGD类整合素炎症信号传导通路有关。