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引言:肝外胆管恶性梗阻主要由胆管癌、胰头癌、十二指肠壶腹癌等引起,是相对罕见且恶性程度较高的肿瘤群,但共同影响胆总管引流。发达国家发病率约1.7/10万,中国尚无大范围流行病学调查结果。肝外胆管恶性梗阻相关疾病进展隐匿,确诊时多已晚期,全球总的5年生存率仅为5%到10%之间,仅20%左右的肝外胆管恶性梗阻患者确诊时可考虑手术,而对于绝大多数不可切除的患者平均生存期在仅在3-6个月之间。随着消化内镜设备及技术的不断发展,对于不可手术切除的肝外胆管恶性梗阻或者是术后复发的患者,通过内窥镜下姑息治疗以缓解胆道梗阻逐渐成为主流。内镜下逆行胆胰管造影术(Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography,ERCP)置入塑料内支架、金属内支架等可暂时缓解梗阻,但随着肿瘤的生长,这些支架很快就会被阻塞而限制其疗效。而新辅助化疗、放疗、热疗等手段治疗不可切除肝外胆管恶性梗阻基本无效。而近年来出现的ERCP辅助下胆道内光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)和射频治疗(Radiofrequency ablation,RFA)已经逐步证明可以有效延长内支架的通畅期,对生存期的影响尚待进一步的认识。以此为出发点,我们的研究分为四部分,统计中国不可切除肝外胆管恶性梗阻患病人群中运用上述治疗的临床资料,以此总结治疗经验、比较其安全性及疗效,为在PDT和RFA在国内推广奠定理论基础,最后第五部分综述总结。第一部分:ERCP联合光动力治疗不可切除胆道恶性梗阻中的作用第二部分:ERCP辅助胆道内射频治疗不可切除肝外胆管恶性梗阻的作用第三部分:ERCP辅助光动力与射频治疗不可切除肝外胆管恶性梗阻的对照研究第四部分:波形蛋白基因甲基化与胰腺癌预后关系的研究第五部分:不可切除肝外胆道恶性梗阻的内镜诊治研究进展材料及方法:ERCP使用器械材料详细见各部分材料方法部分。所有ERCP及相关操作均由经验丰富的ERCP医师操作完成。光动力疗法(PDT)的原理是生长活跃的肿瘤细胞浓聚光敏剂,通过ERCP置入特定波长的激光光源激活光敏剂,形成细胞内高浓度氧自由基使得肿瘤细胞坏死或者凋亡。射频消融(RFA)是直接通过双极高频交流电产生热能的探针直接作用于肿瘤组织,起到破坏肿瘤细胞、疏通胆道的作用。具体操作技术在各部分中详细介绍。均采用回顾性分析方法。第一部分:回顾性分析不可手术切除肝外胆道恶性梗阻病例39例,对照组20例通过ERCP单纯置入不覆膜金属支架;PDT组19例通过ERCP进行1次PDT治疗,通过Kaplan-Meier分析与数秩检验上述两组患者的生存期和支架通畅率。第二部分:回顾性分析不可切除胆道恶性梗阻且接受ERCP诊治病例51例,其中对照组26例通过ERCP确诊后置入胆道内支架引流;RFA组共25例患者:ERCP造影记录胆道最狭窄部位腔内直径及狭窄段长度后行1次RFA治疗,后均放置鼻胆外引流管1周后更换单支大口径塑料内支架,3个月后再通过ERCP拔除塑料支架,造影并记录胆道狭窄部位长度、内径;以及记录患者临床资料的变化、RFA术后30日内并发症情况、支架通畅情况等至1年截止。第三部分:回顾性分析不可切除胆道恶性梗阻且接受ERCP诊治病例41例,ERCP造影记录胆道最狭窄部位腔内直径及狭窄段长度后分别行PDT治疗或RFA治疗,3个月后造影并记录胆道狭窄部位长度和最窄处内径;统计患者临床资料、PDT或RFA术后30日内并发症、支架通畅期以及生存期等。第四部分统计三个医疗中心获取连续的64例胰腺癌患者临床资料及病理组织中肿瘤标志物(波形蛋白基因)甲基化水平,分别运用了卡方检验、Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型分析其甲基化状态与预后的关系。具体操作流程详见各部分介绍。结果:第一部分:PDT组和对照组患者在年龄,性别,血清胆红素浓度及肿瘤分期方面具有可比性。术后总并发症率PDT组为15.8%,对照组为10.0%,所有并发症均保守治疗成功。PDT组15例发生支架阻塞(15/19,78.9%),对照组16例发生支架阻塞(16/20,80%);31例支架阻塞患者中,17例再次ERCP疏通或支架引流,7例采用PTCD外引流。PDT组相比对照组可显著延长金属支架的通畅时间(通畅期分别平均为224.6±52天和156.4±44天,p=0.006)及患者的生存期(平均生存期分别为336±56天和224±42天,p=0.014)。第二部分:纳入的51例接受上述治疗的患者中共有47例完成随访对比,4例失访;RFA组与对照组在年龄(p=0.659)、肿瘤位置(p=0.350)、是否有转移(p=0.864)的差异无统计学意义,两组1年存活率差异明显(p=0.001),RFA组胆道再梗阻时间以及生存期均显著长于对照组(p=0.021和p=0.031)。RFA组术前及术后3个月总胆红素水平下降明显(p=0.001)、胆总管狭窄内径增宽(p=0.001),但肿瘤占位长度有所增加(p=0.007)。术后出现近期并发症率差异无统计学意义(p=0.821),且均通过内科治疗痊愈。第三部分:共纳入患者41例,其中19例接受光动力治疗,22例接受射频治疗。两组间病人的年龄(p=0.978)、性别(p=0.831)、CEA(p=0.410)、CA-199(p=0.981)、是否有远处转移(p=0.793)这几项指标无明显差异。PDT组和RFA组再次胆道梗阻时间分别为166.5天和188.7(p=0.439),平均生存期分别为225.2天和236.5(p=0.692)。PDT组发生2例轻症胰腺炎,2例急性胆管炎;RFA组发生1例轻症胰腺炎,2例急性胆管炎,两组均未发生严重出血病例,并发症均通过内科保守治疗痊愈。第四部分:64例胰腺癌组织中波形蛋白基因甲基化标记为阳性的为21例,43例为阴性。胰腺癌的发病位置与波形蛋白甲基化状态有关。胰腺癌T分期(P<0.001),辅助化疗(P=0.003)和波形蛋白甲基化状态(P=0.037)分别为胰腺癌预后的独立影响因素。结论:对于不可切除的肝外胆道恶性梗阻病例,ERCP辅助进行胆道内光动力治疗(PDT)和胆道内射频(RFA)相比单纯ERCP下内支架引流术,均可以延长内支架引流通畅期,并可延长生存期。PDT治疗和RFA治疗不可切除肝外胆管恶性梗阻的术后生存期没有明显差异。各治疗组中并发症率低,差异亦无统计学意义。综上所述,ERCP辅助PDT治疗和RFA治疗不可切除肝外胆道恶性梗阻时安全、有效的内镜下姑息性治疗方式。