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【摘要】 目的 探讨急性脑梗死患者颈总动脉平均内膜中层厚度(IMT)与血清高迁移率蛋白 1(HMGB1)的含量变化,及其在急性脑梗死发生过程中的作用和意义。方法 采用高分辨率彩色超声诊断仪测量颈动脉IMT,并采用酶联免疫法测定其血清HMGB1水平,并与60例年龄和性别相当的健康体检者(对照组)进行比较。结果 急性脑梗死患者颈动脉IMT和血清HMGB 1含量较两对照组显著升高;且IMT和血清HMGB1含量之间存在相关性(r=0.64,P<0.01)。结论 监测患者颈动脉IMT和血清HMGB1含量变化有助于预测脑梗死的发生。
【关键词】脑梗死; 高迁移率蛋白 1;颈动脉; 内膜 中层厚度
Relationship between the IMT of common carotidartery and the serum level of HMGB1 in patients with cerebral infarction
YIN Hai wei,ZHOU Yong qin,ZHANG Tao,et al.The Central People’s Hospital of Tengzhou,Shandong 277500,China
【Abstract】 Objective To investigate the relationship between the intima media thickness(IMT)of common carotidartery and the serum level of HMGB1 in patients with cerebral infarction.Methods The IMT of carotidartery were assessed by high resolution Doppler ultrasonography in 104 patients with with cerebral infarction and 60 healthy controls,and the serum HMGB1 was measured using ELISA,compared with those in 60 healthy subjects.Results The levels of the intima media thickness(IMT)of common carotidartery and serum HMGB1 of patients with cerebral infarction were markedly higher than those in the control groups.There was an obvious relationship between the intima media thickness(IMT)of common carotidartery and the level of serum HMGB1(r=0.64,P<0.01).Conclusion The level of serum HMGB1 and the intima media thickness(IMT)of common carotidartery had instructive significance in acute cerebral infarction treating and prognosis estimating.
【Key words】Cerebral infarction; Highmobility groupbox 1(HMGB1); Carotidartery; Intima media thickness(IMT)
颈动脉内膜中层厚度(IMT)增加是预测心脑血管患病率及死亡率的独立危险因素,测量颈动脉IMT可作为早期动脉粥样硬化可靠的评价指标[1]。高迁移率族蛋白 1(high mobility group protein 1,HMGB1)是近年发现的一种重要的晚期炎症介质,在炎症反应过程中表达升高较晚,维持时间较长,与组织损伤后修复。炎症反应及动脉粥样硬化等方面密切[2]。本研究旨在探讨二者之间的关系,为动脉粥样硬化及缺血性心脑血管病的早期干预提供相关依据。
1 资料与方法
1.1 对象选择 急性脑梗死患者104例,为2008年5月至2009年12月期间在我院急诊科和神经康复科住院患者。诊断符合全国第四届脑血管病学术会通过的脑梗死诊断标准[3]并经头颅CT或MRI证实。排除炎症、肿瘤和急性心肌梗死及近期心绞痛发作等。急性脑梗死(发病6 h内)102例,平均(68.5±2.3)岁。病情程度按脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[3]分为3组:轻型组(0~15分)38例中型组(16~30分)34例,重型组(31~45分)32例。
对照组60名,平均(68.1±2.5)岁。来自健康体检者,平时无头晕、头痛等不适,同时剔除严重肝、肾功能不全及各种急慢性感染性疾病,无肥胖、高血压、冠心病、糖尿病、甲状腺功能异常、肿瘤等病史。2组研究对象在年龄、性别比例、体重指数、吸烟、血压等方面具有可比性。
1.2 颈动脉B超检查 由固定2人操作,采用东芝PV 6000彩色超声诊断仪,探头频率7.0 MHz让患者取卧位,颈部侧伸45度,测定颈总动脉内膜中层厚度IMT(以颈动脉球形膨胀近端1 cm范围内作为颈总动脉测量区域,以颈总动脉后壁作为测量部位),测定最厚处及距此远心1 cm和近心1 cm 3点,左右两侧共6点的平均值作为结果。其中超声检查者并不了解患者的分组及病史情况。
1.3 标本采集 所有急性脑梗死患者在入院时(发病24 h内),分别采集清晨空腹静脉血4 ml,对照组采等量空腹静脉血,尽快注入硅化玻璃试管内,3000 r/min 离心10 min,分离血清, 70℃保存待检。
1.4 检测方法 采用酶联免疫法测定血清HMGB1水平,试剂购自美国R&D公司;测定采用意大利ALISEI全自动酶标仪,操作按试剂盒说明书进行,所有样品设立复孔,均在同一批内检测。
1.5 统计学分析 资料采用SPSS11.0统计软件进行统计分析。计量资料以x±s表示,两组间均数比较,采用t检验;相关性分析采用线性相关分析方法。
2 结果
2.1 急性脑梗死患者与对照组IMT和HMGB1含量变化(见表1)。
表1
急性脑梗死患者与对照组IMT和HMGB1
含量比较(x±s)
组别例数HMGB 1(mg/L)IMT(mm)
脑梗死组1045.89±1.26*0.86±0.17*
对照组600.86±0.170.75±0.23
注:与对照组相比,*P<0.01
急性脑梗死患者血清HMGB1含量(t=12.34,P<0.01)及IMT厚度(t=7.86,P<0.01)均明显高于对照组。直线相关分析发现,血清HMGB1含量同IMT之间呈正相关(r=0.64,P<0.01)。
2.2 不同病情程度脑梗死患者IMT和HMGB1含量变化(见表2) 急性脑梗死组随着病情严重程度的增加,IMT随之增厚,中度及重度组患者IMT均明显高于轻度组(t=2.89和3.01,P<0.05),中度与重度组之间IMT水平差异无统计学意义(t=0.18,P>0.05);急性脑梗死组随着病情严重程度的增加,血清HMGB1水平明显升高,中度及重度组患者血清HMGB1水平均明显高于轻度组(t=10.58和17.25,P<0.01),且重度组明显高于中度组(t=11.34,P<0.01)。
表2
不同病情程度脑梗死患者IMT和HMGB1
含量变化(x±s)
组别例数HMGB1(mg/L)IMT(mm)
轻度组384.31±1.160.80±0.17
中度组349.41±1.24*0.88±0.23#
重度组3216.35±1.35*△0.89±0.21#
注:与轻型比较,*P<0.01,#P<0.05;与中型比较,△P<0.01
3 讨论
HMGB1是含量最丰富的蛋白[4],广泛分布在多种器官细胞的胞核和胞浆中,可在胞外使纤溶酶原与组织型纤溶酶原激活物(t PA)结合,促进纤维蛋白溶酶的产生,从而在细胞受损和组织重建中起到重要作用。此外,血管内皮细胞和泡沫细胞含有丰富的HMGB1,当细胞受损和坏死时可大量释放[5]。当血管内皮因机械或炎性反应损伤后,内皮细胞释放大量的HMGB1将刺激平滑肌细胞(SMC)增殖、移行,参与动脉粥样硬化和血管成形后再狭窄等病理过程[6]。HMGB1可能通过诱导SMC趋化移行,触发动脉粥样硬化及血管损伤后再狭窄。本结果表明,随HMGB1水平的增加脑梗死的严重程度也明显增加,IMT越厚,炎性反应范围越大,提示HMGB1及IMT与急性脑梗死严重程度密切相关。
HMGB1在炎性反应中既可以作为早期启动因子从坏死细胞中被动释放,也可作为晚期的炎性介质从巨噬细胞中主动释放并延迟释放,在组织炎性反应和病理过程中起重要作用。在致炎因子的刺激下,单核巨噬细胞和垂体后叶细胞可释放HMGB1,刺激中性粒细胞产生趋化现象。此外,HMGB1可增加上皮(内皮)细胞的通透性,加重局部渗出和水肿。本研究发现血清中的HMGB1的浓度在急性脑梗死组中都比正常对照组高,这一结果证实在脑梗死过程中存在着血管内皮细胞的损伤,此研究表明,HMGB1升高是急性脑梗死的危险因素,是炎性标志物中预测急性脑梗死的指标之一;另外使用阿司匹林等药物抑制炎性反应,是否能使HMGB1水平下降,及用HMGB1治疗各种损伤后炎性反应等有待进一步研究[7]。
早期动脉粥样硬化主要由血液中的脂质沉积于血管内膜形成脂纹导致内膜增厚,内膜较薄超声不易识别,故可测量内膜加平滑肌中层厚度,如颈动脉内膜中层厚度来观察内膜的变化。使用高频探头B型超声波可清楚测量IMT。研究发现[8]IMT与动脉粥样硬化危险因素数量间存在相关性,IMT的进展程度与速度更能反映或预测心脑血管并发症;同时发现在糖尿病患者中颈总动脉IMT每增加0.1 mm,脑卒中的发生率增加1.8倍[9]。本研究显示急性脑梗死患者IMT明显升高,并且随着病情的加重,IMT逐渐升高,中度和重度组患者IMT水平明显高于轻度患者,但中度和重度组患者IMT水平差异无显著性,同时IMT与血清HMGB 1都具有相关性,表明急性脑梗死的发生是一个渐进的过程,而病情的严重程度又是多种因素综合作用的结果,这也进一步说明了测定颈动脉IMT可作为预测急性脑梗死可靠的评价指标,同时又是预测脑血管患病率及死亡率的独立危险因素。所以,在预防中除重视血压、血脂等危险因素外,还应重视血清HMGB1水平,同时监测颈动脉IMT变化,并控制这些危险因素,使血管内皮细胞受损程度减轻,以预防脑梗死的发生。
参考文献
[1] 唐蕾蕾,黄友敏,李永涛等.急性脑梗死患者颈动脉内膜中层厚度与血浆血管内皮细胞钙粘蛋白、溶血磷脂酸含量的变化.中华临床医师杂志,2009,3(3):482 486.
[2] Angus DC,Yang L,Kong L,et al.Circulating high mobility group box 1(HMGB1)concentrations are elevated in both uncom plicated pneumonia and pneumonia with severe sepsis.Crit Care Med,2007,35(4):1061 1067.
[3] 中华神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志,1996,29(6):379 380.
[4] Yang H,Ochani M,Li J,et al.Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high mbility group box.Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(1):296 301.
[5] Thomas JO.HMG1 and 2:architectural DNA binding proteins.Biochem Soc Trans,2001,29(4):395 401.
[6] Degryse B,bonaldi T,Scaffidi P,et al.The high mobility group boxes of the nuclear protein HMGBl induce chemotaxis and cyroskieton reorganization rat smooth muscle cells.Jcell Biol,2001,152(6):1197 1206.
[7] Zhang LT,Yao YM,Lu JQ,et al.Sodium butyrate prevents lethality of severe sepsis in rats.Shock,2007,27(6):672 677.
[8] Crouse JR,Tang R,Espeland MA,et al.Associations of extracranial carotid atherosclerosis progression with coronary status and risk factors in patients with and without coronary artery disease.Circulation,2002,106(16):2061 2066.
[9] Pradhan AD,Manson JE,Rifai N,et al.C reactive protein,interleukin 6,and risk of developing type 2 diabetes mellitus.JAMA,2001,286(3):327 334.
【关键词】脑梗死; 高迁移率蛋白 1;颈动脉; 内膜 中层厚度
Relationship between the IMT of common carotidartery and the serum level of HMGB1 in patients with cerebral infarction
YIN Hai wei,ZHOU Yong qin,ZHANG Tao,et al.The Central People’s Hospital of Tengzhou,Shandong 277500,China
【Abstract】 Objective To investigate the relationship between the intima media thickness(IMT)of common carotidartery and the serum level of HMGB1 in patients with cerebral infarction.Methods The IMT of carotidartery were assessed by high resolution Doppler ultrasonography in 104 patients with with cerebral infarction and 60 healthy controls,and the serum HMGB1 was measured using ELISA,compared with those in 60 healthy subjects.Results The levels of the intima media thickness(IMT)of common carotidartery and serum HMGB1 of patients with cerebral infarction were markedly higher than those in the control groups.There was an obvious relationship between the intima media thickness(IMT)of common carotidartery and the level of serum HMGB1(r=0.64,P<0.01).Conclusion The level of serum HMGB1 and the intima media thickness(IMT)of common carotidartery had instructive significance in acute cerebral infarction treating and prognosis estimating.
【Key words】Cerebral infarction; Highmobility groupbox 1(HMGB1); Carotidartery; Intima media thickness(IMT)
颈动脉内膜中层厚度(IMT)增加是预测心脑血管患病率及死亡率的独立危险因素,测量颈动脉IMT可作为早期动脉粥样硬化可靠的评价指标[1]。高迁移率族蛋白 1(high mobility group protein 1,HMGB1)是近年发现的一种重要的晚期炎症介质,在炎症反应过程中表达升高较晚,维持时间较长,与组织损伤后修复。炎症反应及动脉粥样硬化等方面密切[2]。本研究旨在探讨二者之间的关系,为动脉粥样硬化及缺血性心脑血管病的早期干预提供相关依据。
1 资料与方法
1.1 对象选择 急性脑梗死患者104例,为2008年5月至2009年12月期间在我院急诊科和神经康复科住院患者。诊断符合全国第四届脑血管病学术会通过的脑梗死诊断标准[3]并经头颅CT或MRI证实。排除炎症、肿瘤和急性心肌梗死及近期心绞痛发作等。急性脑梗死(发病6 h内)102例,平均(68.5±2.3)岁。病情程度按脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[3]分为3组:轻型组(0~15分)38例中型组(16~30分)34例,重型组(31~45分)32例。
对照组60名,平均(68.1±2.5)岁。来自健康体检者,平时无头晕、头痛等不适,同时剔除严重肝、肾功能不全及各种急慢性感染性疾病,无肥胖、高血压、冠心病、糖尿病、甲状腺功能异常、肿瘤等病史。2组研究对象在年龄、性别比例、体重指数、吸烟、血压等方面具有可比性。
1.2 颈动脉B超检查 由固定2人操作,采用东芝PV 6000彩色超声诊断仪,探头频率7.0 MHz让患者取卧位,颈部侧伸45度,测定颈总动脉内膜中层厚度IMT(以颈动脉球形膨胀近端1 cm范围内作为颈总动脉测量区域,以颈总动脉后壁作为测量部位),测定最厚处及距此远心1 cm和近心1 cm 3点,左右两侧共6点的平均值作为结果。其中超声检查者并不了解患者的分组及病史情况。
1.3 标本采集 所有急性脑梗死患者在入院时(发病24 h内),分别采集清晨空腹静脉血4 ml,对照组采等量空腹静脉血,尽快注入硅化玻璃试管内,3000 r/min 离心10 min,分离血清, 70℃保存待检。
1.4 检测方法 采用酶联免疫法测定血清HMGB1水平,试剂购自美国R&D公司;测定采用意大利ALISEI全自动酶标仪,操作按试剂盒说明书进行,所有样品设立复孔,均在同一批内检测。
1.5 统计学分析 资料采用SPSS11.0统计软件进行统计分析。计量资料以x±s表示,两组间均数比较,采用t检验;相关性分析采用线性相关分析方法。
2 结果
2.1 急性脑梗死患者与对照组IMT和HMGB1含量变化(见表1)。
表1
急性脑梗死患者与对照组IMT和HMGB1
含量比较(x±s)
组别例数HMGB 1(mg/L)IMT(mm)
脑梗死组1045.89±1.26*0.86±0.17*
对照组600.86±0.170.75±0.23
注:与对照组相比,*P<0.01
急性脑梗死患者血清HMGB1含量(t=12.34,P<0.01)及IMT厚度(t=7.86,P<0.01)均明显高于对照组。直线相关分析发现,血清HMGB1含量同IMT之间呈正相关(r=0.64,P<0.01)。
2.2 不同病情程度脑梗死患者IMT和HMGB1含量变化(见表2) 急性脑梗死组随着病情严重程度的增加,IMT随之增厚,中度及重度组患者IMT均明显高于轻度组(t=2.89和3.01,P<0.05),中度与重度组之间IMT水平差异无统计学意义(t=0.18,P>0.05);急性脑梗死组随着病情严重程度的增加,血清HMGB1水平明显升高,中度及重度组患者血清HMGB1水平均明显高于轻度组(t=10.58和17.25,P<0.01),且重度组明显高于中度组(t=11.34,P<0.01)。
表2
不同病情程度脑梗死患者IMT和HMGB1
含量变化(x±s)
组别例数HMGB1(mg/L)IMT(mm)
轻度组384.31±1.160.80±0.17
中度组349.41±1.24*0.88±0.23#
重度组3216.35±1.35*△0.89±0.21#
注:与轻型比较,*P<0.01,#P<0.05;与中型比较,△P<0.01
3 讨论
HMGB1是含量最丰富的蛋白[4],广泛分布在多种器官细胞的胞核和胞浆中,可在胞外使纤溶酶原与组织型纤溶酶原激活物(t PA)结合,促进纤维蛋白溶酶的产生,从而在细胞受损和组织重建中起到重要作用。此外,血管内皮细胞和泡沫细胞含有丰富的HMGB1,当细胞受损和坏死时可大量释放[5]。当血管内皮因机械或炎性反应损伤后,内皮细胞释放大量的HMGB1将刺激平滑肌细胞(SMC)增殖、移行,参与动脉粥样硬化和血管成形后再狭窄等病理过程[6]。HMGB1可能通过诱导SMC趋化移行,触发动脉粥样硬化及血管损伤后再狭窄。本结果表明,随HMGB1水平的增加脑梗死的严重程度也明显增加,IMT越厚,炎性反应范围越大,提示HMGB1及IMT与急性脑梗死严重程度密切相关。
HMGB1在炎性反应中既可以作为早期启动因子从坏死细胞中被动释放,也可作为晚期的炎性介质从巨噬细胞中主动释放并延迟释放,在组织炎性反应和病理过程中起重要作用。在致炎因子的刺激下,单核巨噬细胞和垂体后叶细胞可释放HMGB1,刺激中性粒细胞产生趋化现象。此外,HMGB1可增加上皮(内皮)细胞的通透性,加重局部渗出和水肿。本研究发现血清中的HMGB1的浓度在急性脑梗死组中都比正常对照组高,这一结果证实在脑梗死过程中存在着血管内皮细胞的损伤,此研究表明,HMGB1升高是急性脑梗死的危险因素,是炎性标志物中预测急性脑梗死的指标之一;另外使用阿司匹林等药物抑制炎性反应,是否能使HMGB1水平下降,及用HMGB1治疗各种损伤后炎性反应等有待进一步研究[7]。
早期动脉粥样硬化主要由血液中的脂质沉积于血管内膜形成脂纹导致内膜增厚,内膜较薄超声不易识别,故可测量内膜加平滑肌中层厚度,如颈动脉内膜中层厚度来观察内膜的变化。使用高频探头B型超声波可清楚测量IMT。研究发现[8]IMT与动脉粥样硬化危险因素数量间存在相关性,IMT的进展程度与速度更能反映或预测心脑血管并发症;同时发现在糖尿病患者中颈总动脉IMT每增加0.1 mm,脑卒中的发生率增加1.8倍[9]。本研究显示急性脑梗死患者IMT明显升高,并且随着病情的加重,IMT逐渐升高,中度和重度组患者IMT水平明显高于轻度患者,但中度和重度组患者IMT水平差异无显著性,同时IMT与血清HMGB 1都具有相关性,表明急性脑梗死的发生是一个渐进的过程,而病情的严重程度又是多种因素综合作用的结果,这也进一步说明了测定颈动脉IMT可作为预测急性脑梗死可靠的评价指标,同时又是预测脑血管患病率及死亡率的独立危险因素。所以,在预防中除重视血压、血脂等危险因素外,还应重视血清HMGB1水平,同时监测颈动脉IMT变化,并控制这些危险因素,使血管内皮细胞受损程度减轻,以预防脑梗死的发生。
参考文献
[1] 唐蕾蕾,黄友敏,李永涛等.急性脑梗死患者颈动脉内膜中层厚度与血浆血管内皮细胞钙粘蛋白、溶血磷脂酸含量的变化.中华临床医师杂志,2009,3(3):482 486.
[2] Angus DC,Yang L,Kong L,et al.Circulating high mobility group box 1(HMGB1)concentrations are elevated in both uncom plicated pneumonia and pneumonia with severe sepsis.Crit Care Med,2007,35(4):1061 1067.
[3] 中华神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志,1996,29(6):379 380.
[4] Yang H,Ochani M,Li J,et al.Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high mbility group box.Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(1):296 301.
[5] Thomas JO.HMG1 and 2:architectural DNA binding proteins.Biochem Soc Trans,2001,29(4):395 401.
[6] Degryse B,bonaldi T,Scaffidi P,et al.The high mobility group boxes of the nuclear protein HMGBl induce chemotaxis and cyroskieton reorganization rat smooth muscle cells.Jcell Biol,2001,152(6):1197 1206.
[7] Zhang LT,Yao YM,Lu JQ,et al.Sodium butyrate prevents lethality of severe sepsis in rats.Shock,2007,27(6):672 677.
[8] Crouse JR,Tang R,Espeland MA,et al.Associations of extracranial carotid atherosclerosis progression with coronary status and risk factors in patients with and without coronary artery disease.Circulation,2002,106(16):2061 2066.
[9] Pradhan AD,Manson JE,Rifai N,et al.C reactive protein,interleukin 6,and risk of developing type 2 diabetes mellitus.JAMA,2001,286(3):327 334.