论文部分内容阅读
【摘 要】 心房颤动是最为常见的心律失常之一，极易引起体循环动脉血栓栓塞事件。左心耳是血栓形成的主要部位，封堵左心耳可减少心房颤动血栓栓塞的发生率。现就经导管封堵左心耳来预防心房颤动患者血栓栓塞的研究现状做一综述。
【关键词】 左心耳封堵 心房颤动 血栓栓塞
心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最多见的快速性心律失常。我国男性房颤发生率约达0.9%，女性约为0.7%，我国的房颤患者据此可能已有1000万例[1]。房颤对人类的健康与生命安全有着重要危害，当栓子脱落至脑血管可引起较严重的脑卒中并发症，引起残疾甚至发生死亡，与健康人相比，房颤患者发生该并发症的概率约增加4倍，约20%的脑卒中与AF有关。因此对房颤患者，应当积极预防脑卒中。非瓣膜病性心房颤动的血栓有90%来自于左心耳[2]，目前抗凝治疗、外科左心耳结扎术、经皮左心耳封堵术常作为高危患者的预防措施。近年来新出现了左心耳封堵术，该技术主要是以微创导管术封堵左心耳来起到预防房颤患者发生血栓栓塞事件，有着良好的疗效。
1 心房颤动血栓栓塞的预防策略
目前临床上预防房颤最常用的药物为华法林，该药物疗效良好，但口服华法林预防房颤需要定期复查INR（国际标准化比值），根据数值大小调整药物用量，并且治疗窗内的INR波动范围较窄，容易被一些其他药物或者饮食等影响，导致患者依从性较差，难以将INR维持在理想范围内，最终导致治疗失败或者发生出血的风险大大增加。由此，华法林在临床上的应用有一定的限制。
外科方法中，因大部分血栓来自左心耳 ，故用手术的方法使左心耳闭合以达到预防的目的。临床上，外科方法包括在胸腔镜或者开胸直视下切除或者夹闭左心耳以及穿刺封堵或者结扎左心耳等多种术式，但这些手术方法对患者创伤较大，需要高额的医疗费用。外科方法闭合左心耳常常是在患者合并有其他开胸手术时进行，而胸腔镜下对左心耳行闭合手术治疗，其有效性尚未完全证实。
经导管左心耳封堵术，是当前预防房颤血栓栓塞方面的研究热点，与外科手术和药物治疗比较有着很大优势，一是手术创伤及风险明显降低，二是出血并发症及患者依从性差的问题得到解决。左心耳封堵器械中，Watchman和Amplatzer封堵系统现在临床上应用最广泛，其安全性和有效性也取得了临床试验证实[3-4]。国内在该领域的研究较晚，目前拥有自主知识产权堵闭装置且初步临床试验效果良好的有Lambre封堵系统[5]。
2 经导管左心耳封堵预防心房颤动血栓栓塞的机制及原理
左心耳心肌细胞是一种具有主动舒缩功能的细胞，该功能可以使LA 内的压力在一定程度上得到缓解[6]。研究发现，与非房颤患者相比，房颤患者左心耳容积常较大，而左心耳排空速度却较小[7]。房颤患者左心耳内血栓形成的机制现仍不明确，房颤时左心耳排空障碍和左心耳电生理及解剖的重构可能与之有关。1. 左心耳排空障碍： 左心耳的心肌细胞具备舒缩功能，LAA对LA 容量及压力有很强的缓冲作用，对确保心室充盈也有重要作用，研究指出两者形态及功能的改变有非常好的相关性[8]。房颤患者左心房失去了正常有效收缩，因此左心房内血液排空能力较非房颤者降低，导致房压升高，容量负荷的增加及对左心耳的牵拉作用，使左心耳代偿性扩张。左心耳的主动收缩功能在晚期明显降低，血流速度减慢，易发生瘀滞，同时因其自身结构的特点，使左心耳成为左心房内主要形成血栓的部位[9]。2. 左心耳解剖及电生理重构： 心房电活动的紊乱为房颤的特征。左心耳梳妆肌减少、容积增加、官腔表面积增大，是房颤患者常见的重构现象[10]。房颤患者左心耳肌细胞肥厚、内膜纤维化、营养不良与凋亡并存。左心耳的电生理和超微结构在房颤时亦发生重塑。比如钙离子调节蛋白基因表达水平发生变化、L 型钙通道磷酸化障碍及表达下调、细胞间缝隙连接紊乱等[10-11]。左心耳血栓的形成可能有下列因素共同参与，如房颤患者中凝血酶原的增加及血小板激活，左心耳结构的重构引起的其内皮功能紊乱等因素[12]。
绝大多数房颤卒中患者的血栓来自左心耳，只要隔断心耳与心房体部的联系，即便心耳里形成了血栓，也不再会进入到心房，进而预防房颤血栓栓塞。研究人员试用了与治疗房间隔缺损或室间隔缺损的相类似的封堵伞，对左心耳的颈部进行封堵，这就是左心耳封堵术。左心耳封堵器的基本原理为封堵器放入左心耳后，进入其内部的红细胞形成血栓并激化，最终封堵左心耳。
3 国外经导管左心耳封堵预防心房颤动血栓栓塞的应用现状
堵闭左心耳的关键器械为封堵器，基本构造是近似圆球形和双盘状，在心耳侧的盘片上有倒刺。国际上现用于临床的封堵器主要有PLAATO（美国）、 WATCHMAN（美国）和Amplazer封堵器3种。
3.1 PLAATO封堵器
PLAATO封堵器由一个输送导管及一个封堵器组成，是可自动膨胀的镍钛记忆合金球笼状结构，可扩张的高分子聚合物膜覆着在支架的外面，其支架的杆上有倒钩，直径为15～30mm。一个进行了5年的研究成果显示，选中的64例患者中，可能的脑出血1例，心肌梗死1例，心包压塞1例，轻微卒中3例，重症卒中5例，死亡7例，每年患者的卒中发生率为3.8%，预测的卒中发生率为6.8%[13]。2006年，由于严重并发症和经费问题，该试验被停止。但其试验结果对以后的封堵器械研究有一定参考借鉴价值。
3.2 WATCHMAN 左心耳封堵器
WATCHMAN封堵器为一种心耳面开放、聚酯膜覆盖在左心房的镍钛合金支架，环绕封堵器体部有倒钩，能使其与左心耳壁稳定固定。PROTECT-AF研究[14]共入选了707例的患者，其中华法林组244例，WATCHMAN组463例，平均随访2.3年，入选标准：主要为无华法林禁忌症的中、高危患者。WATCHMAN组卒中、栓塞等有效性事件的年发生率为3.0%，出血、心包积液和器械栓塞导致的栓塞等安全性事件年发生率为5.5%；而华法林组的2项数据分别为4.3%及3.6%，研究结果显示，封堵器在在治疗上有良好的效果，其有效性不亚于华法林治疗。在该项试验设计中，WATCHMAN封堵器置入术后的患者都需要应用抗凝药华法林不少于45天。ASAP研究入选了125例患者，入选标准为有华法林服用禁忌症的卒中高危AF患者。术后氯吡格雷服用半年，阿司匹林终生服用[15]。研究表明，封堵器植入失败率仅仅7%。对完成封堵器手术的患者进行随访，平均随访时间约8.4个月，围术期发生的并发症中与器械有关的血栓为四人、缺血性卒中三人，经影像学确定为左心房或者器械附壁血栓的只有一人。该研究结果表明，左心耳封堵术在治疗有服用华法林禁忌的AF患者中是安全可行的，在预防AF患者血栓栓塞事件上能替代药物治疗。
【关键词】 左心耳封堵 心房颤动 血栓栓塞
心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最多见的快速性心律失常。我国男性房颤发生率约达0.9%，女性约为0.7%，我国的房颤患者据此可能已有1000万例[1]。房颤对人类的健康与生命安全有着重要危害，当栓子脱落至脑血管可引起较严重的脑卒中并发症，引起残疾甚至发生死亡，与健康人相比，房颤患者发生该并发症的概率约增加4倍，约20%的脑卒中与AF有关。因此对房颤患者，应当积极预防脑卒中。非瓣膜病性心房颤动的血栓有90%来自于左心耳[2]，目前抗凝治疗、外科左心耳结扎术、经皮左心耳封堵术常作为高危患者的预防措施。近年来新出现了左心耳封堵术，该技术主要是以微创导管术封堵左心耳来起到预防房颤患者发生血栓栓塞事件，有着良好的疗效。
1 心房颤动血栓栓塞的预防策略
目前临床上预防房颤最常用的药物为华法林，该药物疗效良好，但口服华法林预防房颤需要定期复查INR（国际标准化比值），根据数值大小调整药物用量，并且治疗窗内的INR波动范围较窄，容易被一些其他药物或者饮食等影响，导致患者依从性较差，难以将INR维持在理想范围内，最终导致治疗失败或者发生出血的风险大大增加。由此，华法林在临床上的应用有一定的限制。
外科方法中，因大部分血栓来自左心耳 ，故用手术的方法使左心耳闭合以达到预防的目的。临床上，外科方法包括在胸腔镜或者开胸直视下切除或者夹闭左心耳以及穿刺封堵或者结扎左心耳等多种术式，但这些手术方法对患者创伤较大，需要高额的医疗费用。外科方法闭合左心耳常常是在患者合并有其他开胸手术时进行，而胸腔镜下对左心耳行闭合手术治疗，其有效性尚未完全证实。
经导管左心耳封堵术，是当前预防房颤血栓栓塞方面的研究热点，与外科手术和药物治疗比较有着很大优势，一是手术创伤及风险明显降低，二是出血并发症及患者依从性差的问题得到解决。左心耳封堵器械中，Watchman和Amplatzer封堵系统现在临床上应用最广泛，其安全性和有效性也取得了临床试验证实[3-4]。国内在该领域的研究较晚，目前拥有自主知识产权堵闭装置且初步临床试验效果良好的有Lambre封堵系统[5]。
2 经导管左心耳封堵预防心房颤动血栓栓塞的机制及原理
左心耳心肌细胞是一种具有主动舒缩功能的细胞，该功能可以使LA 内的压力在一定程度上得到缓解[6]。研究发现，与非房颤患者相比，房颤患者左心耳容积常较大，而左心耳排空速度却较小[7]。房颤患者左心耳内血栓形成的机制现仍不明确，房颤时左心耳排空障碍和左心耳电生理及解剖的重构可能与之有关。1. 左心耳排空障碍： 左心耳的心肌细胞具备舒缩功能，LAA对LA 容量及压力有很强的缓冲作用，对确保心室充盈也有重要作用，研究指出两者形态及功能的改变有非常好的相关性[8]。房颤患者左心房失去了正常有效收缩，因此左心房内血液排空能力较非房颤者降低，导致房压升高，容量负荷的增加及对左心耳的牵拉作用，使左心耳代偿性扩张。左心耳的主动收缩功能在晚期明显降低，血流速度减慢，易发生瘀滞，同时因其自身结构的特点，使左心耳成为左心房内主要形成血栓的部位[9]。2. 左心耳解剖及电生理重构： 心房电活动的紊乱为房颤的特征。左心耳梳妆肌减少、容积增加、官腔表面积增大，是房颤患者常见的重构现象[10]。房颤患者左心耳肌细胞肥厚、内膜纤维化、营养不良与凋亡并存。左心耳的电生理和超微结构在房颤时亦发生重塑。比如钙离子调节蛋白基因表达水平发生变化、L 型钙通道磷酸化障碍及表达下调、细胞间缝隙连接紊乱等[10-11]。左心耳血栓的形成可能有下列因素共同参与，如房颤患者中凝血酶原的增加及血小板激活，左心耳结构的重构引起的其内皮功能紊乱等因素[12]。
绝大多数房颤卒中患者的血栓来自左心耳，只要隔断心耳与心房体部的联系，即便心耳里形成了血栓，也不再会进入到心房，进而预防房颤血栓栓塞。研究人员试用了与治疗房间隔缺损或室间隔缺损的相类似的封堵伞，对左心耳的颈部进行封堵，这就是左心耳封堵术。左心耳封堵器的基本原理为封堵器放入左心耳后，进入其内部的红细胞形成血栓并激化，最终封堵左心耳。
3 国外经导管左心耳封堵预防心房颤动血栓栓塞的应用现状
堵闭左心耳的关键器械为封堵器，基本构造是近似圆球形和双盘状，在心耳侧的盘片上有倒刺。国际上现用于临床的封堵器主要有PLAATO（美国）、 WATCHMAN（美国）和Amplazer封堵器3种。
3.1 PLAATO封堵器
PLAATO封堵器由一个输送导管及一个封堵器组成，是可自动膨胀的镍钛记忆合金球笼状结构，可扩张的高分子聚合物膜覆着在支架的外面，其支架的杆上有倒钩，直径为15～30mm。一个进行了5年的研究成果显示，选中的64例患者中，可能的脑出血1例，心肌梗死1例，心包压塞1例，轻微卒中3例，重症卒中5例，死亡7例，每年患者的卒中发生率为3.8%，预测的卒中发生率为6.8%[13]。2006年，由于严重并发症和经费问题，该试验被停止。但其试验结果对以后的封堵器械研究有一定参考借鉴价值。
3.2 WATCHMAN 左心耳封堵器
WATCHMAN封堵器为一种心耳面开放、聚酯膜覆盖在左心房的镍钛合金支架，环绕封堵器体部有倒钩，能使其与左心耳壁稳定固定。PROTECT-AF研究[14]共入选了707例的患者，其中华法林组244例，WATCHMAN组463例，平均随访2.3年，入选标准：主要为无华法林禁忌症的中、高危患者。WATCHMAN组卒中、栓塞等有效性事件的年发生率为3.0%，出血、心包积液和器械栓塞导致的栓塞等安全性事件年发生率为5.5%；而华法林组的2项数据分别为4.3%及3.6%，研究结果显示，封堵器在在治疗上有良好的效果，其有效性不亚于华法林治疗。在该项试验设计中，WATCHMAN封堵器置入术后的患者都需要应用抗凝药华法林不少于45天。ASAP研究入选了125例患者，入选标准为有华法林服用禁忌症的卒中高危AF患者。术后氯吡格雷服用半年，阿司匹林终生服用[15]。研究表明，封堵器植入失败率仅仅7%。对完成封堵器手术的患者进行随访，平均随访时间约8.4个月，围术期发生的并发症中与器械有关的血栓为四人、缺血性卒中三人，经影像学确定为左心房或者器械附壁血栓的只有一人。该研究结果表明，左心耳封堵术在治疗有服用华法林禁忌的AF患者中是安全可行的，在预防AF患者血栓栓塞事件上能替代药物治疗。