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【摘 要】 在查阅诸多文献和专著的基础上，回顾和总结类风湿关节炎心血管风险的流行病学和发生机制，对临床常用的中药有效成分的抗炎及改善心血管损伤的机制进行综述，并对中药有效成分治疗类风湿关节炎提出展望。
【关键词】 关节炎，类风湿；心血管；动脉粥样硬化；中药；中药有效成分
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性四肢小关节受累为主要临床表现，并可引起多系统受累的自身免疫性疾病，可累及心、肺、肾及血液等器官和组织。其患病率约占世界总人口数的0.5%～1%，我国的发病率约为0.3%。RA患者的人均寿命比正常人缩短5～15年。RA患者心血管疾病（CVD）的发生率和病死率风险增加，普遍认为RA是心血管的独立危险因素。中药有效成分用于治疗RA并对其所致心血管损伤的干预成为研究的热点。
1 RA并发心血管疾病的流行病学
目前，国内外大量研究显示，RA患者合并心血管疾病的发生率和死亡率均较普通人群增加[1-3]。有研究显示，在校正年龄、性别等因素后，其心血管事件的发生率为正常人群的3.96倍[4]。我国的一项小样本研究显示，RA心血管病变发生率约为29%[5]。瑞典报道的为16%[6]，西班牙报道的约为24.2%[7]。RA心血管事件发生率增高这一现象并不能完全用传统的心血管危险（如高血压、糖尿病等）因素来解释[8]，RA被认为与高血压、糖尿病一样是CVD的独立危险因素[4]。RA患者慢性炎症所致动脉粥样硬化是CVD的主要病因。
目前研究显示，RA并发CVD最常见的为慢性充血性心力衰竭（CHF），以及缺血性心脏病、心律失常等[9-11]。RA患者发生心力衰竭的风险是正常人的2倍[12]。在出现慢性充血性心力衰竭的RA患者中，发生慢性充血性心力衰竭之前近6个月的红细胞沉降率（ESR）高于40 mm·h-1的患者比例最高，该结果提示RA患者CHF的发生可能与炎性反应相关，RA患者心血管事件发生率及死亡率高，可能与全身性炎性反应标志物有关[13]。
2 RA并发CVD的机制
RA最基本的病理改变为滑膜炎，慢性炎性反应贯穿其病程的始终。动脉粥样硬化被认为是一种动态的、可逆的慢性炎性反应所致的血管损伤，其特征是血管内膜被活化的单核/巨噬细胞和T细胞侵蚀，RA病程中的炎性反应及其免疫学机制与动脉粥样硬化斑块的形成具有明显的相似性[8]。
RA患者出现CVD，并非由于病情的长短而是与疾病的严重程度相关，全身高度炎症是CVD发病率增高的关键因素[14-15]。在RA发生发展过程中，其关节滑膜组织中存在着大量的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-6等，这些细胞因子是公认的CVD的独立危险因素，进入血液循环后可以直接上调血管平滑肌细胞和内皮细胞中基质金属蛋白酶（MMPs）、细胞黏附分子、胶原酶等的表达，从而介导了血管内皮功能的损伤，并且还会影响脂质代谢及导致胰岛素抵抗，促进RA患者动脉粥样硬化的形成及斑块脱落。RA患者的炎性反应程度与其动脉粥样硬化的发生发展密切相关，有效控制RA的炎性反应，可能减少心血管事件的发生率。此外，RA本身所致血管炎、RA患者运用某些抗风湿药物及自身携带的某些易感基因也是RA易发CVD的重要原因[16]。
3 RA治疗用药对心血管的影响
针对RA的治疗，目前临床上常用的药物有非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs），及以TNF-α抑制剂为主的生物制剂。众所周知，传统的非阿司匹林NSAIDs和特异性环氧化酶2（COX-2）抑制剂均具有不同程度的心血管风险。2008年美国风湿病学会（ACR）NSAIDs使用推荐意见提出，该类药物均不同程度存在心血管风险，对具有中、高度心血管危险因素的RA患者应首选对乙酰氨基酚或萘普生，同时服用阿司匹林。有研究证明，甲氨蝶呤及TNF-α抑制剂可明显减少RA患者发生心血管事件的风险[17-18]，但也有研究发现，TNF-α抑制剂对中、重度充血性心力衰竭并无益处[19]。另外被认为，DMARDs包括来氟米特、硫唑嘌呤、环孢素，单独使用可使心血管事件的发生率增加80%[20]。总之，这些药物可有效控制RA患者全身炎性反应，可能对心血管有益，但其本身却存在着不同程度的心血管风险。
4 中药有效成分对RA及其心血管风险的干预
RA属中医学“痹证”范畴。风寒湿三气杂至合而为痹，风寒湿热之邪侵犯人体肌肉、关节等，致使气滞血瘀、筋脉痹阻，形成血瘀证，从而引起关节肿痛，甚至侵犯心肺等重要脏器。近年来，中药有效成分用于治疗RA并对其所致心血管损伤的干预成为研究的热点。目前，国内风湿病临床常用的中药有效成分有银杏叶提取物、灯盏花素、丹参酮、川芎嗪、黄芪提取物等。
4.1 银杏叶提取物 银杏属银杏科植物中药，具有活血化瘀、通络止痛等功效，其提取物的主要成分是银杏黄酮類和银杏内酯类化合物，具有抗炎、抗血小板聚集和抗血栓形成等作用。有研究显示，银杏达莫治疗RA合并心脏病变患者，能够显著改善其心脏病变临床症状[21]。银杏叶提取物可以明显抑制佐剂性关节炎大鼠的炎性细胞因子、减轻关节炎指数及改善关节肿胀症状[22]。
4.2 灯盏花素 灯盏花为菊科植物短葶飞蓬的全草，具有祛风除湿、活血化瘀、通络止痛的功效。灯盏花素为其有效提取物，主要成分是灯盏乙素。灯盏花素可有效减少血小板计数、抑制血小板聚集，并通过抑制血栓素A2（TXA2）及提高前列环素的水平，降低血液黏滞度，改善微循环，降低心脏前后负荷而改善心功能[23-24]。灯盏花联合来氟米特可明显降低RA患者TNF-α以及IL-1β的表达[25]，而且灯盏花素可有效减少滑膜组织中MMP-3的表达，同时增加金属蛋白酶组织抑制物-1的表达[26]。 4.3 丹参酮 丹参又名赤参，为双子叶植物唇形科丹参的干燥根及根茎，具有活血、祛瘀、止痛等功效。其主要有效成分为丹参酮ⅡA，可抑制TNF、IL-1β等炎症细胞因子的释放而具有免疫调节作用，还可抑制血栓形成及血小板聚集而改善循环[27]。丹参酮ⅡA可能通过抑制炎症反应、降低MMP-1表达，提高动脉粥样硬化斑块中胶原蛋白含量而具有抗动脉粥样硬化作用，还可通过提高心肌细胞ATP酶活性，从而抑制过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡而具有保护心肌细胞的作用[28-29]。丹参酮ⅡA用于治疗RA，可能与其诱导RA成纤维样滑膜细胞调亡有关[30]。有研究显示，雷公藤多苷联合丹参酮ⅡA能显著降低大鼠佐剂性关节炎外周血TNF-α、血管假性血友病因子（vWF）水平，并且作用优于单用甲氨蝶呤或雷公藤多苷，两者联用既有显著的抗炎效果，又起到血管内皮损伤的修复作用[31]。
4.4 川芎嗪 川芎嗪为双子叶植物伞形科川芎的主要有效成分。川芎辛温香燥，具有活血、止痛、祛风、行气之功效。川芎嗪具有抗炎、抗血栓、改善微循环的作用，通过保护血管内皮、调节前列环素I2（PGI2）/TXA2等，起到显著的抗心肌缺血再灌注损伤的作用，同时还具有减轻心房纤维化、减少心房颤动、抑制心肌肥厚、促进缺血心肌血管新生等作用[32]。有研究显示，川芎嗪对离体心脏具有负性肌力作用，可以改善心功能，改善血液流变学，具有抗心肌缺血、缺氧的作用[33]。另一项研究运用川芎嗪治疗RA大鼠，发现高剂量川芎嗪能增加CD3+T细胞骨保护素（OPG）的表达，减少核转录因子-κB活化受体（RANK）/RANK配体（RANKL）的表达，从而控制RA骨破坏和炎症反应[34]。
4.5 黄芪总苷、黄芪总黄酮和黄芪甲苷 黄芪总苷、黄芪总黄酮和黄芪甲苷是豆科植物黄芪的主要有效成分。黄芪味甘，性微温，具有益气、固表、利水之功效。现代医学研究证实，黄芪可使血压下降、使冠状动脉血流量增加，并能减慢心室率，改善心肌功能和抗氧自由基[35]。有研究显示，黄芪甲苷可通过改良细胞骨架重构和抑制蛋白激酶的过度表达改善心血管功能，并可能通过下调TNF-α、提高过氧化物酶增殖活化受体γ的表达等，从而抑制动脉粥样硬化的进展[36]。徐建华等[37]运用黄芪总苷治疗RA患者，4周疗程能明显改善患者的休息痛（P < 0.05），6周疗程能明显改善休息痛和肿胀关节数（P < 0.05），8周疗程能明显改善休息痛、晨僵时间、肿胀关节数和指数（P < 0.05）。
上述中藥及其有效成分不仅具有抗炎作用，而且可以改善心血管功能，临床上常与NSAIDs、DMARDs等联合治疗RA，既可以缓解RA患者的炎症反应，又可以对RA所致心血管损伤予以干预。
5 结 语
RA是临床上常见的风湿免疫病之一，也是公认的难治病之一。虽然随着医学的发展，不断涌现出新的治疗药物（如诸多生物制剂等）和治疗方案使RA病情控制和预后获益良多；但是临床上仍然存在着一些不可回避的问题困扰着风湿科医师，其中RA的心血管损害显得尤为突出。中药作为中医学的瑰宝，大量研究证实诸多有效成分不仅具有抗炎抗风湿作用，而且可以改善心血管功能。但究竟哪种有效成分或者有效成分的组合对RA的抗炎作用及心血管损伤的干预作用更强仍不得而知。运用现代科学方法和技术，对中药有效成分进行较深入的研究，进一步明确不同有效成分或其联合对RA及其心血管损伤的干预作用，以期为RA的临床治疗和用药提供更多依据。
6 参考文献
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收稿日期：2017-02-28；修回日期：2017-07-18
【关键词】 关节炎，类风湿；心血管；动脉粥样硬化；中药；中药有效成分
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性四肢小关节受累为主要临床表现，并可引起多系统受累的自身免疫性疾病，可累及心、肺、肾及血液等器官和组织。其患病率约占世界总人口数的0.5%～1%，我国的发病率约为0.3%。RA患者的人均寿命比正常人缩短5～15年。RA患者心血管疾病（CVD）的发生率和病死率风险增加，普遍认为RA是心血管的独立危险因素。中药有效成分用于治疗RA并对其所致心血管损伤的干预成为研究的热点。
1 RA并发心血管疾病的流行病学
目前，国内外大量研究显示，RA患者合并心血管疾病的发生率和死亡率均较普通人群增加[1-3]。有研究显示，在校正年龄、性别等因素后，其心血管事件的发生率为正常人群的3.96倍[4]。我国的一项小样本研究显示，RA心血管病变发生率约为29%[5]。瑞典报道的为16%[6]，西班牙报道的约为24.2%[7]。RA心血管事件发生率增高这一现象并不能完全用传统的心血管危险（如高血压、糖尿病等）因素来解释[8]，RA被认为与高血压、糖尿病一样是CVD的独立危险因素[4]。RA患者慢性炎症所致动脉粥样硬化是CVD的主要病因。
目前研究显示，RA并发CVD最常见的为慢性充血性心力衰竭（CHF），以及缺血性心脏病、心律失常等[9-11]。RA患者发生心力衰竭的风险是正常人的2倍[12]。在出现慢性充血性心力衰竭的RA患者中，发生慢性充血性心力衰竭之前近6个月的红细胞沉降率（ESR）高于40 mm·h-1的患者比例最高，该结果提示RA患者CHF的发生可能与炎性反应相关，RA患者心血管事件发生率及死亡率高，可能与全身性炎性反应标志物有关[13]。
2 RA并发CVD的机制
RA最基本的病理改变为滑膜炎，慢性炎性反应贯穿其病程的始终。动脉粥样硬化被认为是一种动态的、可逆的慢性炎性反应所致的血管损伤，其特征是血管内膜被活化的单核/巨噬细胞和T细胞侵蚀，RA病程中的炎性反应及其免疫学机制与动脉粥样硬化斑块的形成具有明显的相似性[8]。
RA患者出现CVD，并非由于病情的长短而是与疾病的严重程度相关，全身高度炎症是CVD发病率增高的关键因素[14-15]。在RA发生发展过程中，其关节滑膜组织中存在着大量的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-6等，这些细胞因子是公认的CVD的独立危险因素，进入血液循环后可以直接上调血管平滑肌细胞和内皮细胞中基质金属蛋白酶（MMPs）、细胞黏附分子、胶原酶等的表达，从而介导了血管内皮功能的损伤，并且还会影响脂质代谢及导致胰岛素抵抗，促进RA患者动脉粥样硬化的形成及斑块脱落。RA患者的炎性反应程度与其动脉粥样硬化的发生发展密切相关，有效控制RA的炎性反应，可能减少心血管事件的发生率。此外，RA本身所致血管炎、RA患者运用某些抗风湿药物及自身携带的某些易感基因也是RA易发CVD的重要原因[16]。
3 RA治疗用药对心血管的影响
针对RA的治疗，目前临床上常用的药物有非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs），及以TNF-α抑制剂为主的生物制剂。众所周知，传统的非阿司匹林NSAIDs和特异性环氧化酶2（COX-2）抑制剂均具有不同程度的心血管风险。2008年美国风湿病学会（ACR）NSAIDs使用推荐意见提出，该类药物均不同程度存在心血管风险，对具有中、高度心血管危险因素的RA患者应首选对乙酰氨基酚或萘普生，同时服用阿司匹林。有研究证明，甲氨蝶呤及TNF-α抑制剂可明显减少RA患者发生心血管事件的风险[17-18]，但也有研究发现，TNF-α抑制剂对中、重度充血性心力衰竭并无益处[19]。另外被认为，DMARDs包括来氟米特、硫唑嘌呤、环孢素，单独使用可使心血管事件的发生率增加80%[20]。总之，这些药物可有效控制RA患者全身炎性反应，可能对心血管有益，但其本身却存在着不同程度的心血管风险。
4 中药有效成分对RA及其心血管风险的干预
RA属中医学“痹证”范畴。风寒湿三气杂至合而为痹，风寒湿热之邪侵犯人体肌肉、关节等，致使气滞血瘀、筋脉痹阻，形成血瘀证，从而引起关节肿痛，甚至侵犯心肺等重要脏器。近年来，中药有效成分用于治疗RA并对其所致心血管损伤的干预成为研究的热点。目前，国内风湿病临床常用的中药有效成分有银杏叶提取物、灯盏花素、丹参酮、川芎嗪、黄芪提取物等。
4.1 银杏叶提取物 银杏属银杏科植物中药，具有活血化瘀、通络止痛等功效，其提取物的主要成分是银杏黄酮類和银杏内酯类化合物，具有抗炎、抗血小板聚集和抗血栓形成等作用。有研究显示，银杏达莫治疗RA合并心脏病变患者，能够显著改善其心脏病变临床症状[21]。银杏叶提取物可以明显抑制佐剂性关节炎大鼠的炎性细胞因子、减轻关节炎指数及改善关节肿胀症状[22]。
4.2 灯盏花素 灯盏花为菊科植物短葶飞蓬的全草，具有祛风除湿、活血化瘀、通络止痛的功效。灯盏花素为其有效提取物，主要成分是灯盏乙素。灯盏花素可有效减少血小板计数、抑制血小板聚集，并通过抑制血栓素A2（TXA2）及提高前列环素的水平，降低血液黏滞度，改善微循环，降低心脏前后负荷而改善心功能[23-24]。灯盏花联合来氟米特可明显降低RA患者TNF-α以及IL-1β的表达[25]，而且灯盏花素可有效减少滑膜组织中MMP-3的表达，同时增加金属蛋白酶组织抑制物-1的表达[26]。 4.3 丹参酮 丹参又名赤参，为双子叶植物唇形科丹参的干燥根及根茎，具有活血、祛瘀、止痛等功效。其主要有效成分为丹参酮ⅡA，可抑制TNF、IL-1β等炎症细胞因子的释放而具有免疫调节作用，还可抑制血栓形成及血小板聚集而改善循环[27]。丹参酮ⅡA可能通过抑制炎症反应、降低MMP-1表达，提高动脉粥样硬化斑块中胶原蛋白含量而具有抗动脉粥样硬化作用，还可通过提高心肌细胞ATP酶活性，从而抑制过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡而具有保护心肌细胞的作用[28-29]。丹参酮ⅡA用于治疗RA，可能与其诱导RA成纤维样滑膜细胞调亡有关[30]。有研究显示，雷公藤多苷联合丹参酮ⅡA能显著降低大鼠佐剂性关节炎外周血TNF-α、血管假性血友病因子（vWF）水平，并且作用优于单用甲氨蝶呤或雷公藤多苷，两者联用既有显著的抗炎效果，又起到血管内皮损伤的修复作用[31]。
4.4 川芎嗪 川芎嗪为双子叶植物伞形科川芎的主要有效成分。川芎辛温香燥，具有活血、止痛、祛风、行气之功效。川芎嗪具有抗炎、抗血栓、改善微循环的作用，通过保护血管内皮、调节前列环素I2（PGI2）/TXA2等，起到显著的抗心肌缺血再灌注损伤的作用，同时还具有减轻心房纤维化、减少心房颤动、抑制心肌肥厚、促进缺血心肌血管新生等作用[32]。有研究显示，川芎嗪对离体心脏具有负性肌力作用，可以改善心功能，改善血液流变学，具有抗心肌缺血、缺氧的作用[33]。另一项研究运用川芎嗪治疗RA大鼠，发现高剂量川芎嗪能增加CD3+T细胞骨保护素（OPG）的表达，减少核转录因子-κB活化受体（RANK）/RANK配体（RANKL）的表达，从而控制RA骨破坏和炎症反应[34]。
4.5 黄芪总苷、黄芪总黄酮和黄芪甲苷 黄芪总苷、黄芪总黄酮和黄芪甲苷是豆科植物黄芪的主要有效成分。黄芪味甘，性微温，具有益气、固表、利水之功效。现代医学研究证实，黄芪可使血压下降、使冠状动脉血流量增加，并能减慢心室率，改善心肌功能和抗氧自由基[35]。有研究显示，黄芪甲苷可通过改良细胞骨架重构和抑制蛋白激酶的过度表达改善心血管功能，并可能通过下调TNF-α、提高过氧化物酶增殖活化受体γ的表达等，从而抑制动脉粥样硬化的进展[36]。徐建华等[37]运用黄芪总苷治疗RA患者，4周疗程能明显改善患者的休息痛（P < 0.05），6周疗程能明显改善休息痛和肿胀关节数（P < 0.05），8周疗程能明显改善休息痛、晨僵时间、肿胀关节数和指数（P < 0.05）。
上述中藥及其有效成分不仅具有抗炎作用，而且可以改善心血管功能，临床上常与NSAIDs、DMARDs等联合治疗RA，既可以缓解RA患者的炎症反应，又可以对RA所致心血管损伤予以干预。
5 结 语
RA是临床上常见的风湿免疫病之一，也是公认的难治病之一。虽然随着医学的发展，不断涌现出新的治疗药物（如诸多生物制剂等）和治疗方案使RA病情控制和预后获益良多；但是临床上仍然存在着一些不可回避的问题困扰着风湿科医师，其中RA的心血管损害显得尤为突出。中药作为中医学的瑰宝，大量研究证实诸多有效成分不仅具有抗炎抗风湿作用，而且可以改善心血管功能。但究竟哪种有效成分或者有效成分的组合对RA的抗炎作用及心血管损伤的干预作用更强仍不得而知。运用现代科学方法和技术，对中药有效成分进行较深入的研究，进一步明确不同有效成分或其联合对RA及其心血管损伤的干预作用，以期为RA的临床治疗和用药提供更多依据。
6 参考文献
[1] OLUMUYIWA-AKEREDOLU OO，SOMA P，BUYS AV，et al.Characterizing pathology in erythrocytes using morphological and biophysical membrane properties：Relation to impaired hemorheology and cardiovascular function in rheumatoid arthritis[J].Biochim Biophys Acta，2017，1859（12）：2381-2391.
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收稿日期：2017-02-28；修回日期：2017-07-18