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摘 要：急性脑血管疾病（ACVD）后高血糖是指，非糖尿病患者在急性脑血管病（ACVD）后出现的短期高血糖现象。近年来对其研究较多，本文主要对其与细胞因子（肿瘤坏死因子，白细胞介素-6）的关系进行总结。
关键词：脑梗塞；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子；血糖
一、急性脑血管疾病后血糖升高的意义和机制
急性脑血管疾病（ACVD）后高血糖是指非糖尿病患者在急性脑血管病（ACVD）后出现的短期高血糖现象。自Myers等11977年首次报告高血糖加重脑损害以来，国内外学者对此进行了大量研究，取得了较大进展。
1. 急性脑血管疾病（ACVD）后高血糖加重脑损伤ACVD患者常出现高血糖现象，脑梗死后发生高血糖者达36.4%，多为大动脉闭塞2，而有研究表明，脑出血后高血糖发生频率更高。关于ACVD后发生高血糖现象的意义，多数观点认为3，该现象能加重脑组织的损伤，加重脑水肿，梗死面积扩大，死亡率、致残程度升高，康复过程延迟。
2. 高血糖加重脑损害的机制
（1）乳酸酸中毒。动物实验表明，脑内葡萄糖浓度与血糖水平呈正相关。高血糖使脑组织内葡萄糖浓度明显升高，在缺血缺氧状态下ATP供应不足，大量葡萄糖以无氧酵解供能，产生大量乳酸造成严重的乳酸酸中毒，是高血糖加重脑组织损害的直接原因。
（2）能量代谢障碍。高血糖状态下缺血脑组织内严重的乳酸酸中毒进一步抑制线粒体能量产生过程，引起细胞能源耗竭是高血糖加重脑损伤的直接原因之一。曹秉振等4实验研究发现高血糖动物线粒体呈高度肿胀、空泡变性、嵴减少或消失、外腔扩张；胶质细胞肿胀，血脑屏障中胶质膜高度肿胀。脑组织缺血缺氧时琥珀酸脱氢酶的活性明显受抑制，氧化磷酸化过程障碍，脑组织内高浓度的葡萄糖经无氧酵解而造成严重的乳酸酸中毒，进一步加重线粒体的损害。星形胶质细胞富含糖原，酸中毒使该细胞内PH值进一步降低，其程度比其他细胞更严重，并使之变性、坏死，神经细胞因失去其营养支持作用而迅速死亡。
（3）局部脑血流量的变化。脑组织的血流量与平均动脉压呈正比，与颅内压呈反比。高血糖时缺血脑组织水肿加重，坏死面积扩大，使其颅内压明显升高，平均动脉压明显降低，高血糖使血液粘稠度升高，红细胞变形能力下降，在脑梗死发生时不能建立有效的侧支循环，从而加重脑梗死。
（4）细胞内钙离子超载、水钠潴留和自由基损伤。高血糖使缺血脑组织产生明显的LAA并造成ATP供应的严重不足，使膜Na＋-K＋-AYP酶活性进一步下降。钠离子内流增加，造成细胞内水钠潴留。同时，由于ATP不足钙离子泵活性下降，细胞内钙离子库释放增加，细胞膜钙离子通道异常开放，造成细胞内钙离子超载。一方面线粒体水肿和钙离子超载严重影响线粒体ATP的产生，另一方面，钙离子作为自由基反应的中心环节，触发自由基连锁反应，加速了膜性结构的破坏，从而加速神经细胞的坏死过程。高血糖组动物脑组织缺血后细胞内钙离子浓度明显高于血糖正常组，而且在灌注时细胞内钙离子浓度下降明显延迟已得到实验证实。
3. 非糖尿病患者急性脑血管疾病发生后血糖升高的机制
部分作者认为5，ACVD后发生高血糖的原因是应激反应。ACVD后产生高血糖者，发生脑疝、中线移位、脑室受压明显高于血糖正常组，说明脑梗死或脑出血使病灶侧脑组织水肿或血肿本身的占位效应使两侧大脑半球压力不平衡。当这种不平衡达到一定程度时，则引起中线结构的移位，刺激下丘脑-垂体系统，引起交感肾上腺系统功能亢进和某些激素水平异常升高而产生高血糖。
（1）促肾上腺皮质激素分泌增加，生物节律紊乱，继而引起皮质醇的分泌增加，后者一方面促进蛋白质分解，为糖酵解提供大量原料，并且使磷酸烯醇式丙酮酸激酶活性增加，从而使糖异生作用加强；另一方面，皮质醇抑制肝外组织对葡萄糖的利用，而引起高血糖。
（2）胰高血糖素不仅可以在胰岛a细胞产生，而且可以在胰外器官产生。研究表明，中枢神经系统含有多种多肽类物质，其中之一即胰高血糖素；当下丘脑受刺激时，大量释放胰高血糖素释放因子，可使胰岛a细胞胰高血糖素的分泌量增加6倍以上。此外，应激状态下皮质醇、生长素、肾上腺素、内啡肽的异常分泌亦可使胰高血糖素分泌增加。胰高血糖素可抑制葡萄糖的利用，加速糖原分解和异生过程，从而使血糖浓度升高，还可提高血脑屏障对葡萄糖的通透性，进一步提高脑组织内葡萄糖浓度。
二、肿瘤坏死因子在脑血管疾病中的研究
肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）是近年来研究较多、较深入的一种细胞因子。TNF-α在中枢神经系统中具有神经毒性作用，其表达增加可加速细胞死亡。下面就肿瘤坏死因子α在中枢神经系统中的产生、表达及与脑水肿的关系，在脑血管疾病中的研究以及与肿瘤坏死因子α有关治疗的研究进展进行总结。
1. TNF-α在中枢神经系统中的产生、表达
中枢神经系统神经组织内不仅星形细胞、脑组织血管内皮细胞和小胶质细胞可产生TNF-α，神经元亦可产生TNF-α。多种外来刺激或创伤，可使机体产生TNF-α。实验研究发现，鼠静脉内注射脂多糖，可使其血清TNF-α增高；如作脑室内注射，测得脑脊液中的TNF-α比血清中的明显增高。有人在大鼠顶叶致脑损伤模型中发现伤后第1-2日，伤区无TNF-α-mRNA表达，而在伤后4-6日TNF-α-mRNA有强烈的表达。Knoblach5发现TNF-α在轻度脑损伤中不增高，而在重度脑损伤中显著增加。Yang等7实验研究发现用结扎法致永久性大脑中动脉梗塞后，缺血性鼠脑中TNF-α在梗塞后3小时增加，12小时达高峰，24小时降低，其表达与IL-1β调空无关
2. TNF-α与血脑屏障、脑水肿的关系
近年来的研究发现TNF-α与血脑屏障、脑水肿有密切关系。各种病因所致脑水肿均可观察到TNF-α的过度表达，脑池内注入IL-1β和TNF-α可加重脑水肿的形成，表明两者在脑水肿形成中起着重要作用，脑出血时局部脑组织释放促凝血酶原激酶，激活补体的激连反应，生成C5a。在C5a存在的情况下，巨噬细胞被激活产生TNF-α，此外，神经元，星形细胞和小胶质细胞也产生TNF-α。而TNF-α可能直接使血脑屏障（BBB）破坏，BBB通透性增加，直接或间接作用于神经细胞和神经胶质细胞，诱发神经细胞和神经细胞表面表达更多的TNF-α及其受体，引起脑细胞特别是星形胶质细胞的肿胀和变性，继而释放各种神经毒性因子，如花生四烯酸代谢产物，氧自由基，脂质过氧化物，这些物质均可引起细胞毒性水肿。
3. TNF-α在脑血管疾病中的研究
已有研究表明，在造成鼠暂时性大脑中动脉阻断时，TNF-α和IL-1βmRNA明显增加，说明此两种物质在局部缺血性的炎症反应中起重要作用。TNF-α刺激内皮细胞合成并释放IL-1等，减少血管内皮细胞的抗凝血活性，使内皮细胞表面转变为凝血前状态，从而引起血管口径缩小与血流量减少。IL-1和TNF-α协同作用可导致动脉粥样硬化，因而导致心脏病和中风。卒中危险因素如高血压、糖尿病、老年等可致严重而坏死的出血性反应。TNF-α与其他巨噬细胞分泌的细胞因子能在颅内动脉颅外动脉壁引起局部梗塞或出血。暴露于足够浓度的细胞因子的血管局部将产生止血机制，任何凝血系统或补体系统的激活可触发局部血管梗塞或出血的机制。提示免疫过程的激活在促成脑局部缺血和血栓形成是有重要作用的。脑缺血缺氧刺激可引起TNF-αmRNA表达增加，TNF-α在脑皮质星形细胞中水平增加，IL-β与TNF-α在急性缺血缺氧性脑损伤中有重要作用。TNF-α在脑局部缺血时，能增加血脑屏障通透性，产生动脉梗阻；增加毛细血管通透性，开放血脑屏障，增加组织蛋白产物和星型细胞增殖，激活内皮细胞，促白细胞聚集与促凝血活性，加重缺血性损伤。TNF-α在炎症过程中，激活中性粒细胞，增加白细胞-内皮细胞粘附分子表达，增加白细胞黏附于血管的能力，TNF-α也能刺激组织因子如PAF、IL-β等的释放，引起血管痉挛与血管阻塞并减少脑血流。
4. 展望
随着对TNF-α临床和动物实验的广泛而深入的研究，对TNF-α在中枢神经系统中的产生、表达、与脑水肿的关系，对人体的各种影响、作用有了较明确的认识和了解。目前研究认为，TNF-α在脑血管病的发生和发展过程中起重要作用；对脑出血的病理生理过程可产生重要的影响；与脑出血的发病呈一定相关性；TNF-α参与了脑卒中的发病过程，也参与了脑出血急性期的炎性反应过程。所以更进一步深入地研究脑血管病中的TNF-α，抑制TNF-α的释放，降低TNF-α水平等方面的研究，为我们减轻脑水肿、治疗脑血管病、缺血性脑损伤提供新的治疗途径及方法，并有实用临床意义。
TNFα能调节肾小球系膜细胞有丝分裂，促进前列腺素的产生和释放，引起肾小球微循环的改变。TNFα可以刺激毛细血管附近的间质细胞合成与释放胶原酶和其他细胞外蛋白酶，引起糖蛋白的降解，在基底膜处带负电荷的糖蛋白降解，会导致血浆中带负电荷的蛋白质渗漏，这在蛋白尿的发生过程中起一定的作用。TNFα也可以引起血-视网膜屏障损伤，真假视网膜血管的通透性，使血清蛋白持续向血管外渗漏，更重要的是TNF虽然没有直接刺激血管内皮细胞平滑肌细胞增殖但它能诱导组织因子凝血因子的释放提高靶细胞对其它细胞生长因子的反应性这些促生长因子可刺激血管细胞的增殖促进糖尿病视网膜病变的发生。
二、白细胞介素-6与缺血性脑损伤的关系
最初认为白细胞介素-6是T淋巴细胞源的细胞因子，促进B细胞最终分化为抗体分泌细胞。越来越多的研究证实，IL-6不仅参与缺血性脑损伤局部炎症反应，而且在复杂的细胞因子网络中处于中心地位。
1. IL-6的生物学特性
IL-6是一种糖蛋白，由于细胞来源和产生方式不同，其相对分子量介于21KD-28KD。人的IL-6由184个氨基酸组成，可由各种淋巴细胞和非淋巴细胞产生，如T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞、角化细胞、内皮细胞、肾小球膜细胞和一些肿瘤细胞。许多细胞因子，如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、血小板衍化生长因子、β-干扰素和血清中的聚胞苷酸和聚肌苷酸、放线菌酮等能增强不同细胞IL-6基因的表达。IL-6参与免疫反应、血细胞生成和应激反应等，在宿主防御机制中占中心地位。
2. 缺血时IL-6的表达
缺血后局部脑组织中IL-6迅速表达并持续存在，说明有细胞在不断分泌IL-6。尽管渗出的炎性细胞可分泌IL-6，但缺血后12小时才能在脑组织中检测到渗出的炎性细胞，因此它们可能是缺血后期（24小时以上）IL-6的主要分泌细胞，而大脑中动脉闭塞（MCAO）早期IL-6生物活性就显著增强，提示脑细胞具有合成IL-6的能力。脑梗死后第一周患者血清IL-6水平较脑脊液低，否定了循环系统中的IL-6通过损伤的血脑屏障渗入脑脊液中的假说。IL-6的几种可能细胞来源包括：
（1）小胶质细胞：缺血性脑损伤后第1天半暗带区小胶质细胞即被激活并可维持14天，其活化时间与IL-6的表达时间相当，且光学显微镜下证实IL-6免疫阳性细胞主要是圆形无突起的小胶质细胞，双重免疫组化染色也发现IL-6与抗大鼠CD11b/C单克隆抗体（OX42）免疫阳性同时存在，说明激活的小胶质细胞是半暗带区IL-6的主要细胞源之一。
（2）神经元：大脑中动脉闭塞（MCAO）缺血中心区和周围区皮质锥体细胞、海马神经元等神经细胞胞质IL-6免疫反应阳性。
（3）星型细胞：星型细胞是首先接触缺血性损伤的细胞，具有免疫反应能力，影响其他神经细胞的反应。体外实验证实，原代培养的小鼠皮质星型细胞在缺血2-4小时后，IL-6mRNA表达显著升高。体内实验的结果不尽相同，尽管未发现皮质缺血区周围增生的活性星型细胞表达IL-6，但海马区星型细胞与缺血后IL-6的长时间高水平表达有一定的相关性。这些结果有待深入研究。
3. IL-6对缺血性脑损伤的保护作用
（1）体内实验。为了证实IL-6对缺血性脑损伤的保护作用，在脑缺血动物模型侧脑室内注入外源性IL-6后发现，IL-6能阻断沙土鼠短暂性前脑缺血诱导的学习障碍和迟发性海马神经元脱失，缩小永久性局灶性脑缺血后皮质和纹状体区的梗死体积。另外，Dihne等9发现，局灶性脑缺血3-7天黑质网状结构中IL-6高水平表达区在缺血14天时未受损的神经元数量最多，这可以作为局灶性缺血后IL-6对远隔受损区神经元具有保护作用的佐证。
（2）体外实验。谷氨酸是突触间主要的兴奋性递质,脑缺血时能量耗竭，整个中枢神经系统中谷氨酸浓度升高,这种过量释放导致神经细胞损害,在培养的大鼠海马神经元中，IL-6能减轻谷氨酸诱导的神经元损害。但也有不同的实验结果。短暂性中枢神经系统缺血后24小时测定IL-6缺陷型大鼠的梗死体积和神经功能缺损与对照组无差异，表明IL-6对急性脑组织缺血损伤无直接作用。而且高浓度IL-6培养基对神经元有害，过度表达IL-6的转基因小鼠显示出早期神经退行性改变。所以，脑缺血后局部组织IL-6高水平表达足以引起神经系统结构和功能的损害，IL-6对中枢神经系统可能有直接和广泛的病理作用，是许多中枢神经系统疾病潜在的病因或诱因。
4. 可能的机制
（1）神经营养。尽管IL-6与神经生长因子(NGF)在大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞株上的受体不同,但与NGF相似, IL-6能诱导PC12细胞分化成神经样细胞,并维持细胞存活,轴突伸展。IL-6能维持培养基中胆碱能和儿茶酚氨能神经元的存活，增加星型细胞分泌NGF及生长因子。体内实验表明，侧脑室内连续注入IL-6，可减轻海马CA1区缺血神经元的迟发性坏死，脑缺血早期黑质网状结构中IL-6高水平表达区域在缺血后期存活的神经元数量增多，这些可能与IL-6的神经营养作用有关，IL-6受体胞浆内部分GP130酪氨酸的磷酸化可能是脑缺血神经元存活的共同信号传导机制。
（2）抗炎作用。越来越多的证据表明，炎症反应在中枢神经系统缺血性损伤中占有重要地位。白细胞介素介导此类炎性反应，其中促炎白细胞介素（IL-1、IL-6和IL—-1RA）通过复杂的细胞因子网络影响其他细胞因子的合成和功能。早期研究表明，在培养的人外周血单核细胞中加入IL-6能阻断内毒素（LPS）诱导的TNF-α和IL-1β的产生。另外，与LPS相似，IL-6可刺激巨噬细胞合成IL-1受体拮抗击（IL—-1RA），阻断IL-1与细胞表面α和β受体亚型的结合，同时IL-6能诱导外周血单核细胞释放可溶性TNF受体P55（soluble tumor necrosis factor receptor p55，TNFsRp55），故IL-6可能通过减少IL-1β及TNF的产生并促进其受体拮抗剂的合成来发挥抗炎作用。
但也有不同的实验结果，细胞因子IL-1α、IL-1RA和TNF-α在敲除IL-6基因的鼠中表达减少。鉴于IL-6对缺血急性期其他促炎细胞因子的表达具有调节作用，提示IL-6可能通过正反馈机制增加这些细胞因子的表达。但IL-6缺陷型动物炎症反应减轻似乎与脑缺血损伤的减轻无关。
（3）影响N-甲基-D-天冬氨酸受体。缺血时兴奋性氨基酸作用于NMDA受体,阻断细胞内Ca2+的自身调节,导致细胞内钙超载,激发一系列神经细胞损害。在培养的大鼠海马神经元中加入IL-6可减轻谷氨酸的毒性损害，这可能是IL-6引起NMDA受体活性下调、阻断谷氨酸引起的细胞内Ca2+升高，进而减少钙超载诱发的迟发性细胞死亡。
（4）腺苷受体的参与。脑缺血时能量耗竭，ATP在细胞内代谢为腺苷，多余的未被腺苷激酶或脱氨酶代谢的腺苷溢到胞外，作用于腺苷受体A2b亚型，诱导?IL-6的转录和分泌。故IL-6的保护作用可能与腺苷缺血脑细胞的保护作用有关。
另外，IL-6与IL-1β协同诱导促肾上腺皮质激素（ACTH）的产生，ACTH对急性脑梗死炎症发展的不同时期均有抑制作用。
5. 临床意义
尽管IL-1、TNF-α在缺血性脑损伤的炎症反应中同样占有重要地位，但临床发现，血清中IL-1、TNF-α在脑梗死急性期始终呈阴性，而IL-6水平在急性期患者血浆和脑脊液中均升高。而且脑缺血急性期脑脊液中升高的IL-6水平与2-3个月后影响学测定的梗死体积间存在显著相关性，因此认为测定急性期脑脊液中IL-6水平可指导超早期治疗手段的选择10。另有一些数据表明，影像学上梗死面积超过3cm2的患者，血浆中IL-6水平高，而腔隙性脑梗死患者的血浆IL-6水平较低，且CSF中IL-6水平与梗死结果间的相关性并不优于血浆IL-6水平，提示临床和实验研究中可测定血浆中IL-6水平并对预后做出判断。
另一方面，IL-6是重要的应激反应调节介质，急性缺血性脑损伤时血清中IL-6的表达水平与C反应蛋白呈正相关，血浆中升高的IL-6的能刺激肝细胞合成多种急相蛋白，是应激反应的主要调节因素,故急性期血清IL-6水平的升高不仅是潜在脑损伤的标志,反映急性脑梗死的促炎性状态,预示梗死体积和神经功能缺损程度,而且提示脑梗死急性期的机体免役系统处于激活状态,反映了机体对脑梗死的应激反应程度。
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关键词：脑梗塞；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子；血糖
一、急性脑血管疾病后血糖升高的意义和机制
急性脑血管疾病（ACVD）后高血糖是指非糖尿病患者在急性脑血管病（ACVD）后出现的短期高血糖现象。自Myers等11977年首次报告高血糖加重脑损害以来，国内外学者对此进行了大量研究，取得了较大进展。
1. 急性脑血管疾病（ACVD）后高血糖加重脑损伤ACVD患者常出现高血糖现象，脑梗死后发生高血糖者达36.4%，多为大动脉闭塞2，而有研究表明，脑出血后高血糖发生频率更高。关于ACVD后发生高血糖现象的意义，多数观点认为3，该现象能加重脑组织的损伤，加重脑水肿，梗死面积扩大，死亡率、致残程度升高，康复过程延迟。
2. 高血糖加重脑损害的机制
（1）乳酸酸中毒。动物实验表明，脑内葡萄糖浓度与血糖水平呈正相关。高血糖使脑组织内葡萄糖浓度明显升高，在缺血缺氧状态下ATP供应不足，大量葡萄糖以无氧酵解供能，产生大量乳酸造成严重的乳酸酸中毒，是高血糖加重脑组织损害的直接原因。
（2）能量代谢障碍。高血糖状态下缺血脑组织内严重的乳酸酸中毒进一步抑制线粒体能量产生过程，引起细胞能源耗竭是高血糖加重脑损伤的直接原因之一。曹秉振等4实验研究发现高血糖动物线粒体呈高度肿胀、空泡变性、嵴减少或消失、外腔扩张；胶质细胞肿胀，血脑屏障中胶质膜高度肿胀。脑组织缺血缺氧时琥珀酸脱氢酶的活性明显受抑制，氧化磷酸化过程障碍，脑组织内高浓度的葡萄糖经无氧酵解而造成严重的乳酸酸中毒，进一步加重线粒体的损害。星形胶质细胞富含糖原，酸中毒使该细胞内PH值进一步降低，其程度比其他细胞更严重，并使之变性、坏死，神经细胞因失去其营养支持作用而迅速死亡。
（3）局部脑血流量的变化。脑组织的血流量与平均动脉压呈正比，与颅内压呈反比。高血糖时缺血脑组织水肿加重，坏死面积扩大，使其颅内压明显升高，平均动脉压明显降低，高血糖使血液粘稠度升高，红细胞变形能力下降，在脑梗死发生时不能建立有效的侧支循环，从而加重脑梗死。
（4）细胞内钙离子超载、水钠潴留和自由基损伤。高血糖使缺血脑组织产生明显的LAA并造成ATP供应的严重不足，使膜Na＋-K＋-AYP酶活性进一步下降。钠离子内流增加，造成细胞内水钠潴留。同时，由于ATP不足钙离子泵活性下降，细胞内钙离子库释放增加，细胞膜钙离子通道异常开放，造成细胞内钙离子超载。一方面线粒体水肿和钙离子超载严重影响线粒体ATP的产生，另一方面，钙离子作为自由基反应的中心环节，触发自由基连锁反应，加速了膜性结构的破坏，从而加速神经细胞的坏死过程。高血糖组动物脑组织缺血后细胞内钙离子浓度明显高于血糖正常组，而且在灌注时细胞内钙离子浓度下降明显延迟已得到实验证实。
3. 非糖尿病患者急性脑血管疾病发生后血糖升高的机制
部分作者认为5，ACVD后发生高血糖的原因是应激反应。ACVD后产生高血糖者，发生脑疝、中线移位、脑室受压明显高于血糖正常组，说明脑梗死或脑出血使病灶侧脑组织水肿或血肿本身的占位效应使两侧大脑半球压力不平衡。当这种不平衡达到一定程度时，则引起中线结构的移位，刺激下丘脑-垂体系统，引起交感肾上腺系统功能亢进和某些激素水平异常升高而产生高血糖。
（1）促肾上腺皮质激素分泌增加，生物节律紊乱，继而引起皮质醇的分泌增加，后者一方面促进蛋白质分解，为糖酵解提供大量原料，并且使磷酸烯醇式丙酮酸激酶活性增加，从而使糖异生作用加强；另一方面，皮质醇抑制肝外组织对葡萄糖的利用，而引起高血糖。
（2）胰高血糖素不仅可以在胰岛a细胞产生，而且可以在胰外器官产生。研究表明，中枢神经系统含有多种多肽类物质，其中之一即胰高血糖素；当下丘脑受刺激时，大量释放胰高血糖素释放因子，可使胰岛a细胞胰高血糖素的分泌量增加6倍以上。此外，应激状态下皮质醇、生长素、肾上腺素、内啡肽的异常分泌亦可使胰高血糖素分泌增加。胰高血糖素可抑制葡萄糖的利用，加速糖原分解和异生过程，从而使血糖浓度升高，还可提高血脑屏障对葡萄糖的通透性，进一步提高脑组织内葡萄糖浓度。
二、肿瘤坏死因子在脑血管疾病中的研究
肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）是近年来研究较多、较深入的一种细胞因子。TNF-α在中枢神经系统中具有神经毒性作用，其表达增加可加速细胞死亡。下面就肿瘤坏死因子α在中枢神经系统中的产生、表达及与脑水肿的关系，在脑血管疾病中的研究以及与肿瘤坏死因子α有关治疗的研究进展进行总结。
1. TNF-α在中枢神经系统中的产生、表达
中枢神经系统神经组织内不仅星形细胞、脑组织血管内皮细胞和小胶质细胞可产生TNF-α，神经元亦可产生TNF-α。多种外来刺激或创伤，可使机体产生TNF-α。实验研究发现，鼠静脉内注射脂多糖，可使其血清TNF-α增高；如作脑室内注射，测得脑脊液中的TNF-α比血清中的明显增高。有人在大鼠顶叶致脑损伤模型中发现伤后第1-2日，伤区无TNF-α-mRNA表达，而在伤后4-6日TNF-α-mRNA有强烈的表达。Knoblach5发现TNF-α在轻度脑损伤中不增高，而在重度脑损伤中显著增加。Yang等7实验研究发现用结扎法致永久性大脑中动脉梗塞后，缺血性鼠脑中TNF-α在梗塞后3小时增加，12小时达高峰，24小时降低，其表达与IL-1β调空无关
2. TNF-α与血脑屏障、脑水肿的关系
近年来的研究发现TNF-α与血脑屏障、脑水肿有密切关系。各种病因所致脑水肿均可观察到TNF-α的过度表达，脑池内注入IL-1β和TNF-α可加重脑水肿的形成，表明两者在脑水肿形成中起着重要作用，脑出血时局部脑组织释放促凝血酶原激酶，激活补体的激连反应，生成C5a。在C5a存在的情况下，巨噬细胞被激活产生TNF-α，此外，神经元，星形细胞和小胶质细胞也产生TNF-α。而TNF-α可能直接使血脑屏障（BBB）破坏，BBB通透性增加，直接或间接作用于神经细胞和神经胶质细胞，诱发神经细胞和神经细胞表面表达更多的TNF-α及其受体，引起脑细胞特别是星形胶质细胞的肿胀和变性，继而释放各种神经毒性因子，如花生四烯酸代谢产物，氧自由基，脂质过氧化物，这些物质均可引起细胞毒性水肿。
3. TNF-α在脑血管疾病中的研究
已有研究表明，在造成鼠暂时性大脑中动脉阻断时，TNF-α和IL-1βmRNA明显增加，说明此两种物质在局部缺血性的炎症反应中起重要作用。TNF-α刺激内皮细胞合成并释放IL-1等，减少血管内皮细胞的抗凝血活性，使内皮细胞表面转变为凝血前状态，从而引起血管口径缩小与血流量减少。IL-1和TNF-α协同作用可导致动脉粥样硬化，因而导致心脏病和中风。卒中危险因素如高血压、糖尿病、老年等可致严重而坏死的出血性反应。TNF-α与其他巨噬细胞分泌的细胞因子能在颅内动脉颅外动脉壁引起局部梗塞或出血。暴露于足够浓度的细胞因子的血管局部将产生止血机制，任何凝血系统或补体系统的激活可触发局部血管梗塞或出血的机制。提示免疫过程的激活在促成脑局部缺血和血栓形成是有重要作用的。脑缺血缺氧刺激可引起TNF-αmRNA表达增加，TNF-α在脑皮质星形细胞中水平增加，IL-β与TNF-α在急性缺血缺氧性脑损伤中有重要作用。TNF-α在脑局部缺血时，能增加血脑屏障通透性，产生动脉梗阻；增加毛细血管通透性，开放血脑屏障，增加组织蛋白产物和星型细胞增殖，激活内皮细胞，促白细胞聚集与促凝血活性，加重缺血性损伤。TNF-α在炎症过程中，激活中性粒细胞，增加白细胞-内皮细胞粘附分子表达，增加白细胞黏附于血管的能力，TNF-α也能刺激组织因子如PAF、IL-β等的释放，引起血管痉挛与血管阻塞并减少脑血流。
4. 展望
随着对TNF-α临床和动物实验的广泛而深入的研究，对TNF-α在中枢神经系统中的产生、表达、与脑水肿的关系，对人体的各种影响、作用有了较明确的认识和了解。目前研究认为，TNF-α在脑血管病的发生和发展过程中起重要作用；对脑出血的病理生理过程可产生重要的影响；与脑出血的发病呈一定相关性；TNF-α参与了脑卒中的发病过程，也参与了脑出血急性期的炎性反应过程。所以更进一步深入地研究脑血管病中的TNF-α，抑制TNF-α的释放，降低TNF-α水平等方面的研究，为我们减轻脑水肿、治疗脑血管病、缺血性脑损伤提供新的治疗途径及方法，并有实用临床意义。
TNFα能调节肾小球系膜细胞有丝分裂，促进前列腺素的产生和释放，引起肾小球微循环的改变。TNFα可以刺激毛细血管附近的间质细胞合成与释放胶原酶和其他细胞外蛋白酶，引起糖蛋白的降解，在基底膜处带负电荷的糖蛋白降解，会导致血浆中带负电荷的蛋白质渗漏，这在蛋白尿的发生过程中起一定的作用。TNFα也可以引起血-视网膜屏障损伤，真假视网膜血管的通透性，使血清蛋白持续向血管外渗漏，更重要的是TNF虽然没有直接刺激血管内皮细胞平滑肌细胞增殖但它能诱导组织因子凝血因子的释放提高靶细胞对其它细胞生长因子的反应性这些促生长因子可刺激血管细胞的增殖促进糖尿病视网膜病变的发生。
二、白细胞介素-6与缺血性脑损伤的关系
最初认为白细胞介素-6是T淋巴细胞源的细胞因子，促进B细胞最终分化为抗体分泌细胞。越来越多的研究证实，IL-6不仅参与缺血性脑损伤局部炎症反应，而且在复杂的细胞因子网络中处于中心地位。
1. IL-6的生物学特性
IL-6是一种糖蛋白，由于细胞来源和产生方式不同，其相对分子量介于21KD-28KD。人的IL-6由184个氨基酸组成，可由各种淋巴细胞和非淋巴细胞产生，如T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞、角化细胞、内皮细胞、肾小球膜细胞和一些肿瘤细胞。许多细胞因子，如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、血小板衍化生长因子、β-干扰素和血清中的聚胞苷酸和聚肌苷酸、放线菌酮等能增强不同细胞IL-6基因的表达。IL-6参与免疫反应、血细胞生成和应激反应等，在宿主防御机制中占中心地位。
2. 缺血时IL-6的表达
缺血后局部脑组织中IL-6迅速表达并持续存在，说明有细胞在不断分泌IL-6。尽管渗出的炎性细胞可分泌IL-6，但缺血后12小时才能在脑组织中检测到渗出的炎性细胞，因此它们可能是缺血后期（24小时以上）IL-6的主要分泌细胞，而大脑中动脉闭塞（MCAO）早期IL-6生物活性就显著增强，提示脑细胞具有合成IL-6的能力。脑梗死后第一周患者血清IL-6水平较脑脊液低，否定了循环系统中的IL-6通过损伤的血脑屏障渗入脑脊液中的假说。IL-6的几种可能细胞来源包括：
（1）小胶质细胞：缺血性脑损伤后第1天半暗带区小胶质细胞即被激活并可维持14天，其活化时间与IL-6的表达时间相当，且光学显微镜下证实IL-6免疫阳性细胞主要是圆形无突起的小胶质细胞，双重免疫组化染色也发现IL-6与抗大鼠CD11b/C单克隆抗体（OX42）免疫阳性同时存在，说明激活的小胶质细胞是半暗带区IL-6的主要细胞源之一。
（2）神经元：大脑中动脉闭塞（MCAO）缺血中心区和周围区皮质锥体细胞、海马神经元等神经细胞胞质IL-6免疫反应阳性。
（3）星型细胞：星型细胞是首先接触缺血性损伤的细胞，具有免疫反应能力，影响其他神经细胞的反应。体外实验证实，原代培养的小鼠皮质星型细胞在缺血2-4小时后，IL-6mRNA表达显著升高。体内实验的结果不尽相同，尽管未发现皮质缺血区周围增生的活性星型细胞表达IL-6，但海马区星型细胞与缺血后IL-6的长时间高水平表达有一定的相关性。这些结果有待深入研究。
3. IL-6对缺血性脑损伤的保护作用
（1）体内实验。为了证实IL-6对缺血性脑损伤的保护作用，在脑缺血动物模型侧脑室内注入外源性IL-6后发现，IL-6能阻断沙土鼠短暂性前脑缺血诱导的学习障碍和迟发性海马神经元脱失，缩小永久性局灶性脑缺血后皮质和纹状体区的梗死体积。另外，Dihne等9发现，局灶性脑缺血3-7天黑质网状结构中IL-6高水平表达区在缺血14天时未受损的神经元数量最多，这可以作为局灶性缺血后IL-6对远隔受损区神经元具有保护作用的佐证。
（2）体外实验。谷氨酸是突触间主要的兴奋性递质,脑缺血时能量耗竭，整个中枢神经系统中谷氨酸浓度升高,这种过量释放导致神经细胞损害,在培养的大鼠海马神经元中，IL-6能减轻谷氨酸诱导的神经元损害。但也有不同的实验结果。短暂性中枢神经系统缺血后24小时测定IL-6缺陷型大鼠的梗死体积和神经功能缺损与对照组无差异，表明IL-6对急性脑组织缺血损伤无直接作用。而且高浓度IL-6培养基对神经元有害，过度表达IL-6的转基因小鼠显示出早期神经退行性改变。所以，脑缺血后局部组织IL-6高水平表达足以引起神经系统结构和功能的损害，IL-6对中枢神经系统可能有直接和广泛的病理作用，是许多中枢神经系统疾病潜在的病因或诱因。
4. 可能的机制
（1）神经营养。尽管IL-6与神经生长因子(NGF)在大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞株上的受体不同,但与NGF相似, IL-6能诱导PC12细胞分化成神经样细胞,并维持细胞存活,轴突伸展。IL-6能维持培养基中胆碱能和儿茶酚氨能神经元的存活，增加星型细胞分泌NGF及生长因子。体内实验表明，侧脑室内连续注入IL-6，可减轻海马CA1区缺血神经元的迟发性坏死，脑缺血早期黑质网状结构中IL-6高水平表达区域在缺血后期存活的神经元数量增多，这些可能与IL-6的神经营养作用有关，IL-6受体胞浆内部分GP130酪氨酸的磷酸化可能是脑缺血神经元存活的共同信号传导机制。
（2）抗炎作用。越来越多的证据表明，炎症反应在中枢神经系统缺血性损伤中占有重要地位。白细胞介素介导此类炎性反应，其中促炎白细胞介素（IL-1、IL-6和IL—-1RA）通过复杂的细胞因子网络影响其他细胞因子的合成和功能。早期研究表明，在培养的人外周血单核细胞中加入IL-6能阻断内毒素（LPS）诱导的TNF-α和IL-1β的产生。另外，与LPS相似，IL-6可刺激巨噬细胞合成IL-1受体拮抗击（IL—-1RA），阻断IL-1与细胞表面α和β受体亚型的结合，同时IL-6能诱导外周血单核细胞释放可溶性TNF受体P55（soluble tumor necrosis factor receptor p55，TNFsRp55），故IL-6可能通过减少IL-1β及TNF的产生并促进其受体拮抗剂的合成来发挥抗炎作用。
但也有不同的实验结果，细胞因子IL-1α、IL-1RA和TNF-α在敲除IL-6基因的鼠中表达减少。鉴于IL-6对缺血急性期其他促炎细胞因子的表达具有调节作用，提示IL-6可能通过正反馈机制增加这些细胞因子的表达。但IL-6缺陷型动物炎症反应减轻似乎与脑缺血损伤的减轻无关。
（3）影响N-甲基-D-天冬氨酸受体。缺血时兴奋性氨基酸作用于NMDA受体,阻断细胞内Ca2+的自身调节,导致细胞内钙超载,激发一系列神经细胞损害。在培养的大鼠海马神经元中加入IL-6可减轻谷氨酸的毒性损害，这可能是IL-6引起NMDA受体活性下调、阻断谷氨酸引起的细胞内Ca2+升高，进而减少钙超载诱发的迟发性细胞死亡。
（4）腺苷受体的参与。脑缺血时能量耗竭，ATP在细胞内代谢为腺苷，多余的未被腺苷激酶或脱氨酶代谢的腺苷溢到胞外，作用于腺苷受体A2b亚型，诱导?IL-6的转录和分泌。故IL-6的保护作用可能与腺苷缺血脑细胞的保护作用有关。
另外，IL-6与IL-1β协同诱导促肾上腺皮质激素（ACTH）的产生，ACTH对急性脑梗死炎症发展的不同时期均有抑制作用。
5. 临床意义
尽管IL-1、TNF-α在缺血性脑损伤的炎症反应中同样占有重要地位，但临床发现，血清中IL-1、TNF-α在脑梗死急性期始终呈阴性，而IL-6水平在急性期患者血浆和脑脊液中均升高。而且脑缺血急性期脑脊液中升高的IL-6水平与2-3个月后影响学测定的梗死体积间存在显著相关性，因此认为测定急性期脑脊液中IL-6水平可指导超早期治疗手段的选择10。另有一些数据表明，影像学上梗死面积超过3cm2的患者，血浆中IL-6水平高，而腔隙性脑梗死患者的血浆IL-6水平较低，且CSF中IL-6水平与梗死结果间的相关性并不优于血浆IL-6水平，提示临床和实验研究中可测定血浆中IL-6水平并对预后做出判断。
另一方面，IL-6是重要的应激反应调节介质，急性缺血性脑损伤时血清中IL-6的表达水平与C反应蛋白呈正相关，血浆中升高的IL-6的能刺激肝细胞合成多种急相蛋白，是应激反应的主要调节因素,故急性期血清IL-6水平的升高不仅是潜在脑损伤的标志,反映急性脑梗死的促炎性状态,预示梗死体积和神经功能缺损程度,而且提示脑梗死急性期的机体免役系统处于激活状态,反映了机体对脑梗死的应激反应程度。
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