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[摘要]黄芩素是中药黄芩黄酮类中最主要的活性成分，其药理作用广泛，具有清除自由基、抗氧化、抗炎、抗肿瘤等药理作用，而这些作用均与衰老的发生密切相关。本文基于现代衰老学说，通过查阅CNKI和PubMed平台上的相关文献，就黄芩素对神经退行性疾病、心血管疾病及恶性肿瘤等的作用机制进行了系统综述，为黄芩素的进一步开发和临床应用奠定基础。
[关键词]抗衰老;黄芩素;黄芩;衰老机制
[中图分类号]R339.3+8 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2021）04-0176-05
Research Progress on the Role and Mechanism of Baicalein in Aging-related Diseases
SHI Min，SUN Lin ，LI Qian，WEI Hua，FENG Xing-hua
（Xi’an Peihua University， Xi’an 710125，Shaanxi，China）
Abstract： Baicalein is the most important active component of the Traditional Chinese Medicine Scutellaria baicalensis flavone. It has a wide range of pharmacological effects， such as scavenging ROS， anti-inflammatory， antioxidant， and anti-tumor， and these effects are closely related to the occurrence of aging. Based on the modern theory of aging， we reviewed the studys of Baicalein's mechanism of action in neurodegenerative diseases， cardiovascular diseases， tumors， etc. with consulting relevant documents on CNKI and PubMed websites. We aim to provide a basis for the further development and clinical application of baicalein.
Key words：anti-aging;baicalein;scutellaria baicalensis georgi;aging mechanism
衰老是机体伴随年龄增长所面临一个无法抗拒的生理性、复杂性生命过程，机体在衰老中出现各系统器官功能退化，且老年综合征、多种慢性病、重大疾病的全球发病率、住院率及医疗费用显著增加，如：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和其他神经退行性疾病、癌症、糖尿病和心血管疾病等[1]。尤其是近年来随着人口老龄化进程加快，衰老相关疾病发病率急剧上升，社会和家庭承担着巨大压力。抗衰老研究的目的是通过对人体衰老机制及衰老相关疾病的研究，制定科学合理的干预措施以延缓衰老、保持健康长寿，预防或减轻与衰老相关的疾病发生率，另一方面也可以缓解衰老相关疾病防治临床用药的迫切需求。因而，国内外学者在人体衰老的机制和抗衰老中药的研发方面积极探索，以期改善老年人的生活质量并提升健康水平。
现代衰老机制的研究主要有自由基学说、线粒体学说、炎性学说和DNA损伤学说等。实践证明，中医药在人类抗衰、延寿、保健中发挥了积极作用。成书于东汉时期的《神农本草经》，是已知最早的中药学专著，载药共365种，根据药物功效具有“轻身益气、不老延年”作用的有133种，而黄芩为其一。黄芩为唇形科多年生草本植物，传统用药以根为主，药理研究显示具有抗炎、抗过敏、清除自由基、抗衰老的功效。黄芩素（Baicalein），化学名称为5，6，7–三羟基黄酮，是中药黄芩中含量最高的黄酮类成分，也是黄芩发挥功效的主要活性成分，具有抗炎、清除自由基、抗肿瘤、保护心脑血管、改善老化小鼠学习记忆力等作用[2]，这些药理作用与现代衰老学说关系密切。经衰老果蝇模型生物验证发现，黄芩素（0.2mg/ml）可使雌性果蝇的平均寿命和中位寿命分别延长19.80%和25.64%[3]。本文以黄芩素为对象，对中药抗衰老的作用机制和黄芩素在衰老相关疾病方面的研究进展进行回顾。
1 衰老機制
1.1 自由基学说：自由基是细胞代谢的正常产物，在生物体内以不成对电子的原子、分子或功能基团的形式存在，具有高度反应活性，以攻击其他化合物而获得电子达到稳定状态。然而，受到攻击的分子因损失电子成为自由基，发生连锁反应，攻击活性细胞[4]。常见的有两种自由基：活性氧（Reactive oxidative species，ROS）和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS）。ROS产生于细胞线粒体呼吸链，包括氧自由基、超氧阴离子（O2-）、羟基自由基（OH）及过氧化氢（Hydrogen peroxide，H2O2）等，当线粒体功能障碍时，呼吸链电子传递受阻或效率降低导致ROS过剩。正常情况下，生物体内有一个氧化反应（自由基产生）和还原反应（清除自由基）的动态平衡机制，维持ROS的产生与代谢。自由基清除剂，包括内源性抗氧化酶和外源性抗氧化剂，前者有超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）和硫氧还蛋白等，后者有类胡萝卜素、还原型谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、维生素C和维生素E等，两者共同有效地清除代谢产生的ROS。 然而，在疾病、感染、应激、衰老状态下，机体的氧化-还原平衡被打破，ROS产生增多或清除不足导致自由基过量。细胞膜结构松散具备柔韧性，极易遭受自由基攻击，过量的自由基首先引起细胞膜上的不饱和脂肪酸过氧化，从而损坏细胞膜双层结构，导致细胞功能紊乱、代谢产物丙二醛（MDA）增多。更严重的是，自由基对RNA、DNA的攻击会导致基因突变，引起机体发生系统性混乱，加速衰老发生。机体内持续的氧化-还原体系不平衡引起ROS增多，加速了衰老及衰老相关疾病的发生及恶化，即为氧化应激。自由基作为人类健康最隐蔽、攻击力强大的敌人，中药黄芩黄酮类结构中的2，3双键和4位羰基以及3或5位羟基能够有效减少线粒体呼吸链阻断造成的自由基堆积成为优良的天然活性氧清除剂;黄酮类还可通过增强内源性抗氧化酶的活性，清除过多的自由基而抑制脂质过氧化反应，减少MDA等代谢物對细胞的伤害，发挥抗衰老作用[5]。
1.2 炎性学说：2000年，Franceschi 等首次提出炎症衰老学说，为衰老发生机制的研究开辟了一个新的领域。研究发现，伴随年龄增长，老年人体内促炎因子与抗炎因子稳态失衡，机体呈现出低度、慢性、全身性炎症状态，血清炎性因子如白细胞介素–6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素–1β（IL-1β）及肿瘤坏死因子–α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等含量升高，因此，称之为“炎症衰老（Inflammaging）”。而且，机体出现的低度慢性炎症状态成为诱导糖尿病、冠心病、心脑血管病及认知障碍等衰老相关疾病的主要驱动力。Ma等[6]证明，降低亚急性衰老小鼠脑组织中TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，能够改善衰老小鼠的学习记忆障碍，发挥延缓脑衰老作用。此外，衰老的自由基学说与炎性学说之间存有关联，两者间通过转录调控相互作用、相互影响并形成恶性循环，共同导致衰老。衰老机体的三羧酸循环代谢发生紊乱，细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）减少，引起氧化应激反应，增加代谢异常，进而影响细胞信号通路功能，机体炎性反应增加，最终加速衰老并导致衰老相关疾病的发生[7]。目前，研究的黄芩通过炎症机制得以抗衰老的相关信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）、C-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）、信号转导和转录活化蛋白（Signal transducer and activator of transcription，STAT）、磷酸酰肌醇激酶/丝氨酸激酶（phosphoinositide 3-kinase/Akt，PI3K/Akt）、细胞外信号调节激酶（Extracellular signal-regulated kinase，ERK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）通路等[8]。高光武等[9]发现，中药黄芩黄酮能够抑制炎症通路，减少MDA生成，继而减少炎症介质的生成，减弱炎性作用发挥抗衰老作用。因此，抑制或减弱炎性被认为是减缓衰老进程、延长寿命的抗衰老策略。
1.3 线粒体学说：Linnane等于1989年提出衰老的线粒体学说，其认为线粒体损伤是导致衰老相关的退行性疾病、代谢性疾病、肿瘤的重要危险因素。细胞的健康影响着机体健康，然而细胞能量95%来自线粒体（Mitochondrion，MT），因此具有“生命的发动机”之称，同时线粒体承担细胞存活/死亡信号调控的关键整合体，线粒体损伤被认为是细胞衰老和死亡的分子基础。现已证实，线粒体是90%的内源性ROS产生的主要来源，产生的ROS在机体内细胞信号调节中发挥重要作用。然而，线粒体DNA更容易发生突变累积，诱导呼吸链缺陷，导致ROS生成增多，过多的ROS产生而细胞抗氧化能力下降，且不能及时被抗氧化酶清除;再者，线粒体自身也容易受到ROS的氧化攻击，电子传递链障碍，继而导致ROS持续产生，两者形成恶性循环。更严重的是，线粒体结构功能障碍会不断产生自由基，加剧脂质过氧化损伤和线粒体损伤，引起细胞衰老，从而引起衰老相关的各种疾病。因此，改善线粒体结构功能可延缓细胞衰老，黄芩黄酮类结构中酚羟基含量最多，且6、7位羟基能够阻断线粒体Feton反应，发挥强大的抗氧化保护作用。有研究表明[10]，黄芩素通过增强线粒体抗氧化酶防御系统而减少ROS产生，从而保护线粒体DNA免受自由基损伤，增强电压依赖性阴离子通道和嘌呤核苷酸转运体蛋白表达，改善N–甲基–苯基四氢吡啶（N-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的细胞功能紊乱状态，发挥保护线粒体的作用。总之，线粒体在人体衰老、疾病发生的过程中具有非凡意义，它不仅是细胞代谢中心，而且与ROS生成、细胞增殖调控和凋亡、信号传导等密切相关，被认为可以在缓解氧化应激、退行性疾病、癌症、心脏疾病和糖尿病等相关疾病中发挥关键作用，是延缓衰老的一个重要突破口。
2 黄芩素在衰老疾病中的作用机制
在衰老进程中，机体各组织器官的生理功能随年龄增长逐渐衰退，引发了诸如中枢神经系统疾病、年龄相关性肝脏疾病、心血管疾病、糖尿病、癌症等一系列与衰老相关的疾病，造成老年人生活质量下降，给家庭和社会带来沉重的经济负担，因而做好老年疾病的防治是抗衰老的一个重要环节。黄芩素为传统中药黄芩的主要活性成分之一，黄芩素是黄芩黄酮类含量最高的活性成分，在胃肠道能够被较好地吸收，具有很强的抗氧化性能，对衰老及相关疾病的防治主要体现在神经保护、心血管保护及抗肿瘤等方面，下文就黄芩素主要在神经退行性疾病、心血管疾病、癌症三方面的研究进展做一综述。 2.1 神经退行性疾病：当前，人口老龄化问题日趋严峻，人体衰老以大脑衰老尤为敏感，主要表现为学习、记忆能力的减退，不仅直接影响老年人的生命质量和身体健康，也造成了家庭和社会的沉重负担。中枢神经系统退行性疾病主要有两种：阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。这两者常发生于老年时期，主要表现为脑萎缩和脑细胞死亡，其病理学特征表现为细胞外β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积，并与脑细胞高磷酸化的tau蛋白形成神经元纤维缠结现象，导致多巴胺合成减少，引起患者认知能力下降、记忆减退甚至丧失，最终导致死亡[11]。因此，延缓大脑衰老、防治中枢神经系统退行性疾病，在一定程度上能够改善衰老机体的学习记忆能力。
大量研究表明，黄芩素能够抑制多巴胺合成减少，改善衰老性学习记忆损伤和认知障碍，发挥神经保护作用。在一项颅内出血大鼠模型研究中，黄芩素通过抑制MAPK和NF-κB通路减少诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和过氧亚硝基阴离子（ONOO-）水平，减轻神经学缺陷并保护血脑屏障结构的完整性[12]。Duan等[13]发现黄芩素能够显著抑制D-gal致衰老大鼠NO、IL-6和TNF-α等炎症因子的释放，从而减轻大鼠炎症反应，改善衰老大鼠的学习、记忆功能障碍。李佳琪[14]采用黄芩素（200mg/kg）灌胃SAMP8小鼠8周，通过老化评分实验、Morris水迷宫、嗅觉记忆实验、新型物体识别实验、筑巢实验等评价指标，8周后发现SAMP8小鼠的衰老状态和学习记忆障碍显著改善，这可能与黄芩素通过抑制STAT1通路激活，降低AchE活性，通过提高环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）的活性来改善认知功能障碍和记忆能力衰退。黄芩素对MPTP诱导的帕金森病模型小鼠具有保护作用，可能通过防止黑质和纹状体中多巴胺含量的降低、改善纹状体谷氨酸基础强度的上调和小鼠脑内GSH水平实现的[15];此外，在MPTP诱导的胶质细胞中黄芩素通过调节ERK、JNK和NF-κB通路的活性发挥抗炎作用，从而发挥保护神经的作用。
12/15脂氧合酶（12/15-lipoxygenase，12/15LOX）与氧化应激密切相关，黄芩素是该酶的特异性抑制剂。Gu等[16]研究证明，黄芩素通过抑制12/15LOX和糖原合酶激酶3（Glycogen synthase kinase 3，GSK3）活性，减少Aβ产生和聚集、抑制tau蛋白磷酸化，从而改善APP/PS小鼠的学习记忆能力;进一步研究发现，黄芩素通过调节磷酸酰肌醇激酶/丝氨酸激酶（PI3K/AKT）通路减弱海马长时程增强效应（Long-term potentiation，LTP），免受Aβ42的毒性损伤，改善神经突触可塑性，改善阿尔茨海默病所致的认知功能减退。经侧脑室注射Aβ1-40诱导大鼠的认知功能障碍动物模型中，一方面黄芩素能够改善衰老大鼠线粒体能量代谢和神经突触传导功能来调节大脑皮质，与海马神经元细胞24个蛋白表达有关;另一方面，黄芩素通过抗氧化应激反应、抗凋亡、抗蛋白质磷酸化和细胞信号转导，从而改善认知障碍并提高学习记忆能力。此外，最新研究发现[17]，黄芩素还能够改善高脂饮食诱导糖尿病模型大鼠的认知功能，其作用通过直接作用于大脑，降低胞浆型磷脂酶A2（c PLA2）、12/15-LOX、p38丝裂原激活蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）和Aβ 的水平，同时上调Bcl-2表达，保护大鼠皮层神经元免受血糖升高引起的毒性损伤，这提示黄芩素可以作为降血糖的常规辅助药物，用于预防糖尿病认知损伤并发症。
综上所述，黄芩素可以改善衰老性学习记忆能力减退和认知功能降低，保护神经元免受损伤，改善突触功能异常，抑制神经退行性疾病症状。相信随着抗衰老作用研究深入，黄芩素有望成为制备防治AD和PD的候选新药成分。
2.2 心血管疾病：心脏是人体至关重要的脏器，提供动力将血液推送至全身各器官组织和细胞，因此心脏衰老对机体影响尤为显著。心肌细胞衰老会导致心肌收缩力降低，心输出量减少，心室壁张力降低，进而诱发心力衰竭等心血管疾病，同时影响全身各器官的生理功能，因而有效延缓心肌细胞衰老将为心血管疾病的防治带来巨大希望。
大量研究文献表明，黄芩素具有诸如抗动脉粥样硬化、抗血栓、抗心肌梗死、保护心肌、保护内皮细胞等心血管保护作用。李爽等[18]研究证明，黄芩素能够改善D-gal致衰老模型大鼠各项衰老指征，增强衰老心肌收缩力和心脏功能、增大心输出量，显著降低衰老组织特异性标志物β半乳糖苷酶活性;同时通过提高心肌细胞SOD、GSH-Px活性来增强衰老心肌抗氧化应激反应的能力，降低MDA含量，发挥对心肌衰老的延缓作用。Li等[19]建立鸡胚心肌细胞的缺血/再灌注氧化损伤模型，结果表明黄芩素能够显著减少ROS产生，增加NO产生，表明黄芩素优良的抗氧化能力可显著改善缺血再灌注损伤，从而发挥心肌细胞的保护作用。Chan等[20]表明，黄芩素（20μmol/L）能够通过调节NO相关机制来减轻氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，OxLDL）的暴露，可作为一种有效的抗动脉粥样硬化复合物减少ROS产生，下调内皮型iNOS、上调诱导型iNOS，并通过抑制NF-κB炎症通路发挥抗动脉粥样硬化和抗血栓形成的作用。
Sesn2作为一种应激诱导的保护性蛋白，参与机体诸多代谢过程，不仅能够抑制机体mTOR 的表达，还能调控细胞ROS水平，减轻氧化损伤。有研究表明[21]，在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压和心脏重塑动物模型中，黄芩素干预能够阻断JNK和p38 MAPK信号通路，抑制氧化应激和mTOR信号通路，防止血管紧张素Ⅱ诱导的腹主动脉瘤进展，这提示黄芩素能够成为预防高血压导致的腹主动脉瘤的一种新的辅助药物。Sahu等[22]给予小鼠注射阿霉素（15mg/kg）造成心肌病理损伤模型，黄芩素（25mg/kg和50mg/kg）可拮抗阿霉素引起超氧化损伤，提高小鼠心肌核因子E2相关因子 2（Nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）和血红蛋白氧合酶 1（Heme oxygenase 1，HO-1）活性，增强抗氧化能力从而发挥心脏保护作用。由此可见，黄芩素一方面可通过抑制氧化应激、NF-κB信号通路和抗炎作用减弱衰老模型小鼠心肌损伤;另一方面还可通过提高心肌抗氧化酶SOD、GSH-Px、HO-1等活性，降低MDA含量，保護心肌细胞和其完整性，增强衰老心血管疾病的保护效应。 2.3 肿瘤：癌症是侵扰人类健康的重要疾病，也是威胁老年人健康的客观问题。大量研究表明，黄芩素对肺癌、黑色素瘤、胃癌、乳腺癌等具有抗肿瘤作用。炎症与肿瘤的关系密切，互为影响并发展，是研究癌症发生发展中的热点话题。体外实验发现，黄芩素干预能够通过调控mTOR通路抑制癌细胞生长和转移[23]。在肺癌小鼠动物模型中，黄芩素可通过上调肺组织SOD、GSH等的表达，减轻脂质过氧化，以拮抗ROS诱导的线粒体损伤。黄芩素通过抑制明胶酶A、B的分泌和活性，使PI3K/Akt通路失活，从而抑制小鼠黑色素瘤细胞的迁移和侵袭[24]。肿瘤形成是因瘤细胞凋亡过程严重受阻，在细胞数量上表现为无限制性增生的恶性结果。Zheng等[25]研究发现，黄芩素通过激活AMPK-α和MEK/ERK1/2信号通路增加runt相关转录因子3（runt-related transcription factor 3，RUNX3）的表达，抑制非小细胞肺癌细胞生长并诱导其凋亡，表现出抗肿瘤活性。Mu等[26]通过体外细胞实验证明，黄芩素能够降低线粒体膜电位，阻滞细胞复制周期，促进肿瘤细胞凋亡，发挥着抑制胃癌细胞增殖的作用;深入研究发现，黄芩素（15mg/kg、50mg/kg）能够显著减少SGC-7901细胞诱导的肿瘤模型小鼠的肿瘤重量。
Liu等[27]研究证明，黄芩素能够抑制急性T淋巴细胞白血病Jurkat细胞的生长及增殖，可能通过调控PI3KAkt及阻断NF-κB和Wnt/β-catenin通路中的β连锁蛋白（β-catenin）及其下游靶点细胞周期素D1和原癌基因转录因子c-myc的表达，抑制细胞增殖并促进其凋亡。黄芩素能够通过抑制上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transitions，EMT）及下调特异AT序列结合蛋1（Special AT-rich sequence-binding protein 1，SATB1）的表达，发挥抑制乳腺癌细胞转移的作用[28]。在研究鳞癌和喉癌辅助治疗方法中发现，黄芩素可分别通过上调Bax基因和蛋白表达、下调Bcl-2基因和蛋白表达水平，降低线粒体跨膜电位，继而激活caspase-9、Apaf-1及后续线粒体凋亡途径，诱导人表皮鳞癌A431细胞及喉癌Hep-2细胞的凋亡，抑制肿瘤生长[29-30]。血管生成是肿瘤生长及恶性进展的生理学基础，血管内皮生长因子（VEGF） 及其受体（VEGFR）是参与肿瘤血管生成的关键细胞因子，黄芩素可通过调节机体的免疫功能而抑制VEGF诱导的血管生成和内皮细胞增殖而发挥抗肿瘤活性，从而抑制小鼠移植瘤的生长[31]。因此，黄芩素可通过抑制VEGF诱导的新生血管来发挥其抗肿瘤效应，故可成为潜在的抗血管生成药物参与肿瘤的防治。
此外，不同浓度的黄芩素可通过抑制PI3K/AKT通路增强三氧化二砷对肝癌高转移细胞HCCLM9促凋亡的作用[32]，并能抑制胰腺癌、卵巢癌、结肠癌及宫颈癌等[33]。综上所述，黄芩素通过抑制肿瘤细胞增殖、阻滞细胞周期并诱导凋亡、调控侵袭与转移信号通路、抑制肿瘤血管新生及抗炎抗氧化等作用发挥抗肿瘤效应。可见，黄芩素的相关研究为治疗肿瘤用药提供了一定的理论依据，也为研制黄芩素类抗肿瘤药物提供了论证。
2.4 其他作用：Seo等[34]证明黄芩素对由脂质沉积造成的肝损伤及炎症反应具有良好的保护作用，在3T3-L1细胞脂肪形成过程中，黄芩素干预后能够减少细胞内脂质的蓄积。在高脂诱导的肥胖小鼠模型中，黄芩素能降低肝脂肪酸合成基因表达，减轻肝脏脂质沉积及小鼠体重。在癌症和肝缺血/再灌注损伤的大鼠模型中，黄芩素能通过激活AMPK/ULK1或Beclin1诱导保护性自噬[35]。此外，黄芩素还具有治疗哮喘、促进胃溃疡黏膜修复、抑制增性瘢痕形成作用，并对关节炎、肺炎、急性肾损伤、肝铁代谢紊乱的肝细胞等具有保护效应[36]。
3 小结与展望
综上所述，黄芩素抗衰老作用与现代衰老学说中的自由基学说、线粒体学说及炎性学说等有关，其延缓衰老的作用机制可能通过清除衰老机体过多的自由基，减缓氧化应激，发挥线粒体保护，影响炎症因子产生、调控相关蛋白的表达而作用于炎症通路等方面发挥抗衰老效应。三种学说之间相辅相成、相互作用。
当前随着国家“大健康”战略的推进，人们日益重视化学药品给健康带来的负面影响。中药因其天然来源、毒副作用小，已成为全球医药研究领域的关注热点。黄芩入药历史悠久、疗效可靠。基于网络药理学的黄芩单体成分活性研究表明，黄芩素的抗衰老活性最强。本文通过对黄芩素的抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理作用的回顾，综述了黄芩素在神经退行性疾病、心血管病、抗肿瘤方面延缓机体衰老的作用机制，发掘其新的功效内涵，为新药研发提供理论依据和指导临床合理用药，促进黄芩在延缓人体衰老、治疗老年病、恶性肿瘤、抗炎、神经退行性疾病、心血管疾病等方面发挥重要作用。也希望随着对传统中药的大力发展和黄芩素抗衰老作用机制研究的深入，进一步提高黄芩素的临床应用价值，为老年人的健康带来更多益处。
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[收稿日期]2020-07-28
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[关键词]抗衰老;黄芩素;黄芩;衰老机制
[中图分类号]R339.3+8 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2021）04-0176-05
Research Progress on the Role and Mechanism of Baicalein in Aging-related Diseases
SHI Min，SUN Lin ，LI Qian，WEI Hua，FENG Xing-hua
（Xi’an Peihua University， Xi’an 710125，Shaanxi，China）
Abstract： Baicalein is the most important active component of the Traditional Chinese Medicine Scutellaria baicalensis flavone. It has a wide range of pharmacological effects， such as scavenging ROS， anti-inflammatory， antioxidant， and anti-tumor， and these effects are closely related to the occurrence of aging. Based on the modern theory of aging， we reviewed the studys of Baicalein's mechanism of action in neurodegenerative diseases， cardiovascular diseases， tumors， etc. with consulting relevant documents on CNKI and PubMed websites. We aim to provide a basis for the further development and clinical application of baicalein.
Key words：anti-aging;baicalein;scutellaria baicalensis georgi;aging mechanism
衰老是机体伴随年龄增长所面临一个无法抗拒的生理性、复杂性生命过程，机体在衰老中出现各系统器官功能退化，且老年综合征、多种慢性病、重大疾病的全球发病率、住院率及医疗费用显著增加，如：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和其他神经退行性疾病、癌症、糖尿病和心血管疾病等[1]。尤其是近年来随着人口老龄化进程加快，衰老相关疾病发病率急剧上升，社会和家庭承担着巨大压力。抗衰老研究的目的是通过对人体衰老机制及衰老相关疾病的研究，制定科学合理的干预措施以延缓衰老、保持健康长寿，预防或减轻与衰老相关的疾病发生率，另一方面也可以缓解衰老相关疾病防治临床用药的迫切需求。因而，国内外学者在人体衰老的机制和抗衰老中药的研发方面积极探索，以期改善老年人的生活质量并提升健康水平。
现代衰老机制的研究主要有自由基学说、线粒体学说、炎性学说和DNA损伤学说等。实践证明，中医药在人类抗衰、延寿、保健中发挥了积极作用。成书于东汉时期的《神农本草经》，是已知最早的中药学专著，载药共365种，根据药物功效具有“轻身益气、不老延年”作用的有133种，而黄芩为其一。黄芩为唇形科多年生草本植物，传统用药以根为主，药理研究显示具有抗炎、抗过敏、清除自由基、抗衰老的功效。黄芩素（Baicalein），化学名称为5，6，7–三羟基黄酮，是中药黄芩中含量最高的黄酮类成分，也是黄芩发挥功效的主要活性成分，具有抗炎、清除自由基、抗肿瘤、保护心脑血管、改善老化小鼠学习记忆力等作用[2]，这些药理作用与现代衰老学说关系密切。经衰老果蝇模型生物验证发现，黄芩素（0.2mg/ml）可使雌性果蝇的平均寿命和中位寿命分别延长19.80%和25.64%[3]。本文以黄芩素为对象，对中药抗衰老的作用机制和黄芩素在衰老相关疾病方面的研究进展进行回顾。
1 衰老機制
1.1 自由基学说：自由基是细胞代谢的正常产物，在生物体内以不成对电子的原子、分子或功能基团的形式存在，具有高度反应活性，以攻击其他化合物而获得电子达到稳定状态。然而，受到攻击的分子因损失电子成为自由基，发生连锁反应，攻击活性细胞[4]。常见的有两种自由基：活性氧（Reactive oxidative species，ROS）和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS）。ROS产生于细胞线粒体呼吸链，包括氧自由基、超氧阴离子（O2-）、羟基自由基（OH）及过氧化氢（Hydrogen peroxide，H2O2）等，当线粒体功能障碍时，呼吸链电子传递受阻或效率降低导致ROS过剩。正常情况下，生物体内有一个氧化反应（自由基产生）和还原反应（清除自由基）的动态平衡机制，维持ROS的产生与代谢。自由基清除剂，包括内源性抗氧化酶和外源性抗氧化剂，前者有超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）和硫氧还蛋白等，后者有类胡萝卜素、还原型谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、维生素C和维生素E等，两者共同有效地清除代谢产生的ROS。 然而，在疾病、感染、应激、衰老状态下，机体的氧化-还原平衡被打破，ROS产生增多或清除不足导致自由基过量。细胞膜结构松散具备柔韧性，极易遭受自由基攻击，过量的自由基首先引起细胞膜上的不饱和脂肪酸过氧化，从而损坏细胞膜双层结构，导致细胞功能紊乱、代谢产物丙二醛（MDA）增多。更严重的是，自由基对RNA、DNA的攻击会导致基因突变，引起机体发生系统性混乱，加速衰老发生。机体内持续的氧化-还原体系不平衡引起ROS增多，加速了衰老及衰老相关疾病的发生及恶化，即为氧化应激。自由基作为人类健康最隐蔽、攻击力强大的敌人，中药黄芩黄酮类结构中的2，3双键和4位羰基以及3或5位羟基能够有效减少线粒体呼吸链阻断造成的自由基堆积成为优良的天然活性氧清除剂;黄酮类还可通过增强内源性抗氧化酶的活性，清除过多的自由基而抑制脂质过氧化反应，减少MDA等代谢物對细胞的伤害，发挥抗衰老作用[5]。
1.2 炎性学说：2000年，Franceschi 等首次提出炎症衰老学说，为衰老发生机制的研究开辟了一个新的领域。研究发现，伴随年龄增长，老年人体内促炎因子与抗炎因子稳态失衡，机体呈现出低度、慢性、全身性炎症状态，血清炎性因子如白细胞介素–6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素–1β（IL-1β）及肿瘤坏死因子–α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等含量升高，因此，称之为“炎症衰老（Inflammaging）”。而且，机体出现的低度慢性炎症状态成为诱导糖尿病、冠心病、心脑血管病及认知障碍等衰老相关疾病的主要驱动力。Ma等[6]证明，降低亚急性衰老小鼠脑组织中TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，能够改善衰老小鼠的学习记忆障碍，发挥延缓脑衰老作用。此外，衰老的自由基学说与炎性学说之间存有关联，两者间通过转录调控相互作用、相互影响并形成恶性循环，共同导致衰老。衰老机体的三羧酸循环代谢发生紊乱，细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）减少，引起氧化应激反应，增加代谢异常，进而影响细胞信号通路功能，机体炎性反应增加，最终加速衰老并导致衰老相关疾病的发生[7]。目前，研究的黄芩通过炎症机制得以抗衰老的相关信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）、C-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）、信号转导和转录活化蛋白（Signal transducer and activator of transcription，STAT）、磷酸酰肌醇激酶/丝氨酸激酶（phosphoinositide 3-kinase/Akt，PI3K/Akt）、细胞外信号调节激酶（Extracellular signal-regulated kinase，ERK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）通路等[8]。高光武等[9]发现，中药黄芩黄酮能够抑制炎症通路，减少MDA生成，继而减少炎症介质的生成，减弱炎性作用发挥抗衰老作用。因此，抑制或减弱炎性被认为是减缓衰老进程、延长寿命的抗衰老策略。
1.3 线粒体学说：Linnane等于1989年提出衰老的线粒体学说，其认为线粒体损伤是导致衰老相关的退行性疾病、代谢性疾病、肿瘤的重要危险因素。细胞的健康影响着机体健康，然而细胞能量95%来自线粒体（Mitochondrion，MT），因此具有“生命的发动机”之称，同时线粒体承担细胞存活/死亡信号调控的关键整合体，线粒体损伤被认为是细胞衰老和死亡的分子基础。现已证实，线粒体是90%的内源性ROS产生的主要来源，产生的ROS在机体内细胞信号调节中发挥重要作用。然而，线粒体DNA更容易发生突变累积，诱导呼吸链缺陷，导致ROS生成增多，过多的ROS产生而细胞抗氧化能力下降，且不能及时被抗氧化酶清除;再者，线粒体自身也容易受到ROS的氧化攻击，电子传递链障碍，继而导致ROS持续产生，两者形成恶性循环。更严重的是，线粒体结构功能障碍会不断产生自由基，加剧脂质过氧化损伤和线粒体损伤，引起细胞衰老，从而引起衰老相关的各种疾病。因此，改善线粒体结构功能可延缓细胞衰老，黄芩黄酮类结构中酚羟基含量最多，且6、7位羟基能够阻断线粒体Feton反应，发挥强大的抗氧化保护作用。有研究表明[10]，黄芩素通过增强线粒体抗氧化酶防御系统而减少ROS产生，从而保护线粒体DNA免受自由基损伤，增强电压依赖性阴离子通道和嘌呤核苷酸转运体蛋白表达，改善N–甲基–苯基四氢吡啶（N-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的细胞功能紊乱状态，发挥保护线粒体的作用。总之，线粒体在人体衰老、疾病发生的过程中具有非凡意义，它不仅是细胞代谢中心，而且与ROS生成、细胞增殖调控和凋亡、信号传导等密切相关，被认为可以在缓解氧化应激、退行性疾病、癌症、心脏疾病和糖尿病等相关疾病中发挥关键作用，是延缓衰老的一个重要突破口。
2 黄芩素在衰老疾病中的作用机制
在衰老进程中，机体各组织器官的生理功能随年龄增长逐渐衰退，引发了诸如中枢神经系统疾病、年龄相关性肝脏疾病、心血管疾病、糖尿病、癌症等一系列与衰老相关的疾病，造成老年人生活质量下降，给家庭和社会带来沉重的经济负担，因而做好老年疾病的防治是抗衰老的一个重要环节。黄芩素为传统中药黄芩的主要活性成分之一，黄芩素是黄芩黄酮类含量最高的活性成分，在胃肠道能够被较好地吸收，具有很强的抗氧化性能，对衰老及相关疾病的防治主要体现在神经保护、心血管保护及抗肿瘤等方面，下文就黄芩素主要在神经退行性疾病、心血管疾病、癌症三方面的研究进展做一综述。 2.1 神经退行性疾病：当前，人口老龄化问题日趋严峻，人体衰老以大脑衰老尤为敏感，主要表现为学习、记忆能力的减退，不仅直接影响老年人的生命质量和身体健康，也造成了家庭和社会的沉重负担。中枢神经系统退行性疾病主要有两种：阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。这两者常发生于老年时期，主要表现为脑萎缩和脑细胞死亡，其病理学特征表现为细胞外β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积，并与脑细胞高磷酸化的tau蛋白形成神经元纤维缠结现象，导致多巴胺合成减少，引起患者认知能力下降、记忆减退甚至丧失，最终导致死亡[11]。因此，延缓大脑衰老、防治中枢神经系统退行性疾病，在一定程度上能够改善衰老机体的学习记忆能力。
大量研究表明，黄芩素能够抑制多巴胺合成减少，改善衰老性学习记忆损伤和认知障碍，发挥神经保护作用。在一项颅内出血大鼠模型研究中，黄芩素通过抑制MAPK和NF-κB通路减少诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和过氧亚硝基阴离子（ONOO-）水平，减轻神经学缺陷并保护血脑屏障结构的完整性[12]。Duan等[13]发现黄芩素能够显著抑制D-gal致衰老大鼠NO、IL-6和TNF-α等炎症因子的释放，从而减轻大鼠炎症反应，改善衰老大鼠的学习、记忆功能障碍。李佳琪[14]采用黄芩素（200mg/kg）灌胃SAMP8小鼠8周，通过老化评分实验、Morris水迷宫、嗅觉记忆实验、新型物体识别实验、筑巢实验等评价指标，8周后发现SAMP8小鼠的衰老状态和学习记忆障碍显著改善，这可能与黄芩素通过抑制STAT1通路激活，降低AchE活性，通过提高环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）的活性来改善认知功能障碍和记忆能力衰退。黄芩素对MPTP诱导的帕金森病模型小鼠具有保护作用，可能通过防止黑质和纹状体中多巴胺含量的降低、改善纹状体谷氨酸基础强度的上调和小鼠脑内GSH水平实现的[15];此外，在MPTP诱导的胶质细胞中黄芩素通过调节ERK、JNK和NF-κB通路的活性发挥抗炎作用，从而发挥保护神经的作用。
12/15脂氧合酶（12/15-lipoxygenase，12/15LOX）与氧化应激密切相关，黄芩素是该酶的特异性抑制剂。Gu等[16]研究证明，黄芩素通过抑制12/15LOX和糖原合酶激酶3（Glycogen synthase kinase 3，GSK3）活性，减少Aβ产生和聚集、抑制tau蛋白磷酸化，从而改善APP/PS小鼠的学习记忆能力;进一步研究发现，黄芩素通过调节磷酸酰肌醇激酶/丝氨酸激酶（PI3K/AKT）通路减弱海马长时程增强效应（Long-term potentiation，LTP），免受Aβ42的毒性损伤，改善神经突触可塑性，改善阿尔茨海默病所致的认知功能减退。经侧脑室注射Aβ1-40诱导大鼠的认知功能障碍动物模型中，一方面黄芩素能够改善衰老大鼠线粒体能量代谢和神经突触传导功能来调节大脑皮质，与海马神经元细胞24个蛋白表达有关;另一方面，黄芩素通过抗氧化应激反应、抗凋亡、抗蛋白质磷酸化和细胞信号转导，从而改善认知障碍并提高学习记忆能力。此外，最新研究发现[17]，黄芩素还能够改善高脂饮食诱导糖尿病模型大鼠的认知功能，其作用通过直接作用于大脑，降低胞浆型磷脂酶A2（c PLA2）、12/15-LOX、p38丝裂原激活蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）和Aβ 的水平，同时上调Bcl-2表达，保护大鼠皮层神经元免受血糖升高引起的毒性损伤，这提示黄芩素可以作为降血糖的常规辅助药物，用于预防糖尿病认知损伤并发症。
综上所述，黄芩素可以改善衰老性学习记忆能力减退和认知功能降低，保护神经元免受损伤，改善突触功能异常，抑制神经退行性疾病症状。相信随着抗衰老作用研究深入，黄芩素有望成为制备防治AD和PD的候选新药成分。
2.2 心血管疾病：心脏是人体至关重要的脏器，提供动力将血液推送至全身各器官组织和细胞，因此心脏衰老对机体影响尤为显著。心肌细胞衰老会导致心肌收缩力降低，心输出量减少，心室壁张力降低，进而诱发心力衰竭等心血管疾病，同时影响全身各器官的生理功能，因而有效延缓心肌细胞衰老将为心血管疾病的防治带来巨大希望。
大量研究文献表明，黄芩素具有诸如抗动脉粥样硬化、抗血栓、抗心肌梗死、保护心肌、保护内皮细胞等心血管保护作用。李爽等[18]研究证明，黄芩素能够改善D-gal致衰老模型大鼠各项衰老指征，增强衰老心肌收缩力和心脏功能、增大心输出量，显著降低衰老组织特异性标志物β半乳糖苷酶活性;同时通过提高心肌细胞SOD、GSH-Px活性来增强衰老心肌抗氧化应激反应的能力，降低MDA含量，发挥对心肌衰老的延缓作用。Li等[19]建立鸡胚心肌细胞的缺血/再灌注氧化损伤模型，结果表明黄芩素能够显著减少ROS产生，增加NO产生，表明黄芩素优良的抗氧化能力可显著改善缺血再灌注损伤，从而发挥心肌细胞的保护作用。Chan等[20]表明，黄芩素（20μmol/L）能够通过调节NO相关机制来减轻氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，OxLDL）的暴露，可作为一种有效的抗动脉粥样硬化复合物减少ROS产生，下调内皮型iNOS、上调诱导型iNOS，并通过抑制NF-κB炎症通路发挥抗动脉粥样硬化和抗血栓形成的作用。
Sesn2作为一种应激诱导的保护性蛋白，参与机体诸多代谢过程，不仅能够抑制机体mTOR 的表达，还能调控细胞ROS水平，减轻氧化损伤。有研究表明[21]，在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压和心脏重塑动物模型中，黄芩素干预能够阻断JNK和p38 MAPK信号通路，抑制氧化应激和mTOR信号通路，防止血管紧张素Ⅱ诱导的腹主动脉瘤进展，这提示黄芩素能够成为预防高血压导致的腹主动脉瘤的一种新的辅助药物。Sahu等[22]给予小鼠注射阿霉素（15mg/kg）造成心肌病理损伤模型，黄芩素（25mg/kg和50mg/kg）可拮抗阿霉素引起超氧化损伤，提高小鼠心肌核因子E2相关因子 2（Nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）和血红蛋白氧合酶 1（Heme oxygenase 1，HO-1）活性，增强抗氧化能力从而发挥心脏保护作用。由此可见，黄芩素一方面可通过抑制氧化应激、NF-κB信号通路和抗炎作用减弱衰老模型小鼠心肌损伤;另一方面还可通过提高心肌抗氧化酶SOD、GSH-Px、HO-1等活性，降低MDA含量，保護心肌细胞和其完整性，增强衰老心血管疾病的保护效应。 2.3 肿瘤：癌症是侵扰人类健康的重要疾病，也是威胁老年人健康的客观问题。大量研究表明，黄芩素对肺癌、黑色素瘤、胃癌、乳腺癌等具有抗肿瘤作用。炎症与肿瘤的关系密切，互为影响并发展，是研究癌症发生发展中的热点话题。体外实验发现，黄芩素干预能够通过调控mTOR通路抑制癌细胞生长和转移[23]。在肺癌小鼠动物模型中，黄芩素可通过上调肺组织SOD、GSH等的表达，减轻脂质过氧化，以拮抗ROS诱导的线粒体损伤。黄芩素通过抑制明胶酶A、B的分泌和活性，使PI3K/Akt通路失活，从而抑制小鼠黑色素瘤细胞的迁移和侵袭[24]。肿瘤形成是因瘤细胞凋亡过程严重受阻，在细胞数量上表现为无限制性增生的恶性结果。Zheng等[25]研究发现，黄芩素通过激活AMPK-α和MEK/ERK1/2信号通路增加runt相关转录因子3（runt-related transcription factor 3，RUNX3）的表达，抑制非小细胞肺癌细胞生长并诱导其凋亡，表现出抗肿瘤活性。Mu等[26]通过体外细胞实验证明，黄芩素能够降低线粒体膜电位，阻滞细胞复制周期，促进肿瘤细胞凋亡，发挥着抑制胃癌细胞增殖的作用;深入研究发现，黄芩素（15mg/kg、50mg/kg）能够显著减少SGC-7901细胞诱导的肿瘤模型小鼠的肿瘤重量。
Liu等[27]研究证明，黄芩素能够抑制急性T淋巴细胞白血病Jurkat细胞的生长及增殖，可能通过调控PI3KAkt及阻断NF-κB和Wnt/β-catenin通路中的β连锁蛋白（β-catenin）及其下游靶点细胞周期素D1和原癌基因转录因子c-myc的表达，抑制细胞增殖并促进其凋亡。黄芩素能够通过抑制上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transitions，EMT）及下调特异AT序列结合蛋1（Special AT-rich sequence-binding protein 1，SATB1）的表达，发挥抑制乳腺癌细胞转移的作用[28]。在研究鳞癌和喉癌辅助治疗方法中发现，黄芩素可分别通过上调Bax基因和蛋白表达、下调Bcl-2基因和蛋白表达水平，降低线粒体跨膜电位，继而激活caspase-9、Apaf-1及后续线粒体凋亡途径，诱导人表皮鳞癌A431细胞及喉癌Hep-2细胞的凋亡，抑制肿瘤生长[29-30]。血管生成是肿瘤生长及恶性进展的生理学基础，血管内皮生长因子（VEGF） 及其受体（VEGFR）是参与肿瘤血管生成的关键细胞因子，黄芩素可通过调节机体的免疫功能而抑制VEGF诱导的血管生成和内皮细胞增殖而发挥抗肿瘤活性，从而抑制小鼠移植瘤的生长[31]。因此，黄芩素可通过抑制VEGF诱导的新生血管来发挥其抗肿瘤效应，故可成为潜在的抗血管生成药物参与肿瘤的防治。
此外，不同浓度的黄芩素可通过抑制PI3K/AKT通路增强三氧化二砷对肝癌高转移细胞HCCLM9促凋亡的作用[32]，并能抑制胰腺癌、卵巢癌、结肠癌及宫颈癌等[33]。综上所述，黄芩素通过抑制肿瘤细胞增殖、阻滞细胞周期并诱导凋亡、调控侵袭与转移信号通路、抑制肿瘤血管新生及抗炎抗氧化等作用发挥抗肿瘤效应。可见，黄芩素的相关研究为治疗肿瘤用药提供了一定的理论依据，也为研制黄芩素类抗肿瘤药物提供了论证。
2.4 其他作用：Seo等[34]证明黄芩素对由脂质沉积造成的肝损伤及炎症反应具有良好的保护作用，在3T3-L1细胞脂肪形成过程中，黄芩素干预后能够减少细胞内脂质的蓄积。在高脂诱导的肥胖小鼠模型中，黄芩素能降低肝脂肪酸合成基因表达，减轻肝脏脂质沉积及小鼠体重。在癌症和肝缺血/再灌注损伤的大鼠模型中，黄芩素能通过激活AMPK/ULK1或Beclin1诱导保护性自噬[35]。此外，黄芩素还具有治疗哮喘、促进胃溃疡黏膜修复、抑制增性瘢痕形成作用，并对关节炎、肺炎、急性肾损伤、肝铁代谢紊乱的肝细胞等具有保护效应[36]。
3 小结与展望
综上所述，黄芩素抗衰老作用与现代衰老学说中的自由基学说、线粒体学说及炎性学说等有关，其延缓衰老的作用机制可能通过清除衰老机体过多的自由基，减缓氧化应激，发挥线粒体保护，影响炎症因子产生、调控相关蛋白的表达而作用于炎症通路等方面发挥抗衰老效应。三种学说之间相辅相成、相互作用。
当前随着国家“大健康”战略的推进，人们日益重视化学药品给健康带来的负面影响。中药因其天然来源、毒副作用小，已成为全球医药研究领域的关注热点。黄芩入药历史悠久、疗效可靠。基于网络药理学的黄芩单体成分活性研究表明，黄芩素的抗衰老活性最强。本文通过对黄芩素的抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理作用的回顾，综述了黄芩素在神经退行性疾病、心血管病、抗肿瘤方面延缓机体衰老的作用机制，发掘其新的功效内涵，为新药研发提供理论依据和指导临床合理用药，促进黄芩在延缓人体衰老、治疗老年病、恶性肿瘤、抗炎、神经退行性疾病、心血管疾病等方面发挥重要作用。也希望随着对传统中药的大力发展和黄芩素抗衰老作用机制研究的深入，进一步提高黄芩素的临床应用价值，为老年人的健康带来更多益处。
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[收稿日期]2020-07-28
本文引用格式：史敏，孙琳，李倩，等.黄芩素在衰老相关疾病中的作用及机制研究进展[J].中国美容医学，2021，30（4）：176-180.