【摘 要】本綜述着重介绍了microRNA （miRNA）在妊娠期糖尿病（GDM）中的作用。miRNA是短而稳定的RNA序列，可以通过干扰信使RNA的翻译来抑制蛋白质合成，发挥调控功能。它们已被证实与患有GDM妇女的血浆和胎盘失调，以及妊娠和分娩相关结果密切关联。目前，miRNA对GDM的早期筛查意义尚不明确，仍需要进一步的实验探究。
【关键词】microRNA;妊娠期糖尿病;细胞外囊泡
【中图分类号】R714 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2020）09-0295-01
妊娠糖尿病是妊娠期母体特有的疾病。孕妇在妊娠前血糖正常，孕期血糖升高，该变化可能引起母体及胎儿的风险升高。在过去20年中，孕妇妊娠期糖尿病的发病率呈持续上升趋势。妊娠期糖尿病的特征是进行性胰岛素不敏感，并通过代偿性的胰岛素分泌增加来补偿。GDM就发生在那些无法通过产生足够的胰岛素来补偿胰岛素敏感性的妇女中。此外，妊娠期糖尿病对母体及胎儿均会产生不良影响。对胎儿的影响主要表现为：胎儿畸形、巨大儿、肩难产、高胰岛素血症或低血糖症、高胆红素血症。这些胎儿成年后发展为2型糖尿病和动脉粥样硬化等新陈代谢疾病的风险增加，并且肥胖的风险也明显升高。尽管目前的治疗方法（饮食结构调整或胰岛素治疗）可有效预防或改善GDM的短期后果，但尚不清楚是否可以预防长期后果。
microRNA （miRNA）是内源性、非编码、单链RNA，其序列约为22个核苷酸。作为基因表达的重要调节剂，miRNA通过与特定靶向mRNA的3'-非翻译区（3’-untranslated region ， 3'-UTR）结合，在生物过程中介导蛋白质编码基因的转录后调控。除此之外，miRNA也可以与目标mRNA结合，促进蛋白质合成，或调节基因转录，维持核转录本稳定性和其他剪接事件，然后再重新导入细胞核。最重要的是，miRNA还可以输出到细胞外空间，并通过局部作用在细胞间通讯中发挥作用（如旁分泌或自分泌）或远处（内分泌或外分泌），其方式如同激素的分泌。实际上，miRNA几乎存在于所有生物体液中，包括血浆，它们与各种载体（如脂蛋白、RNA结合蛋白、微囊泡）结合，显示出高水平的稳定性，充分证明了它们作为生物标志物的潜在作用。
本综述将描述miRNA生物学的基础知识，并将重点放在miRNA在GDM患者中的表达情况，评估miRNA在母体代谢和胎儿发育中的潜在作用。
1. miRNA和GDM
越来越多的研究对miRNA和GDM之间的联系进行了不同的阐述。例如，与孕周相近的对照组相比，GDM妇女的miR-29a和miR-222显着降低。另一项研究中，GDM患者的外周血单核细胞中miR-1268和miR-181a的水平明显降低，miR-181a被认为与脂肪组织功能障碍、肥胖相关疾病的发生有关。miRNA可能参与了GDM的发生，并在其他妊娠期并发症中发挥作用，甚至一定程度上影响子代健康。
2.miRNA的作用机制
miRNA是短的单链RNA，长度约为20至24个核苷酸，从DNA转录而未翻译成蛋白质。它们是mRNA转化为蛋白质的有力且特异的抑制剂。在修饰染色质结构和维持基因组稳定中也起着关键作用，并且可以调节各种生理和病理过程，例如细胞生长、分化、增殖、凋亡和代谢。
怀孕期间，miRNA在胎盘功能中起关键作用，其在胎盘中的表达受环境因素（例如缺氧，信号传导途径和表观遗传修饰）的调节。miRNA不仅在局部胎盘中具有重要作用，还能作为包装的细胞外囊泡从胎盘合体滋养层细胞输出到母体循环中。细胞外囊泡是膜结合的、纳米级（<300 nm）的囊泡，能够特异性地与信号分子包装在一起，并从胎盘释放到母体血液中。它们包含胎盘特异性蛋白和miRNA，因此可以与母体来源的外泌体区分开。
细胞外囊泡调节近端和远端靶细胞的活性，包括翻译活性、血管生成、增殖、代谢和凋亡。这样，细胞外囊泡实现了信号跨多个系统、甚至远距离进行细胞间通信。妊娠期间，胎盘从妊娠开始的第6周就释放外泌体（直径40-120 nm的细胞外囊泡亚型）到母体循环中，并且其在母体血浆中的浓度在妊娠期间逐渐增加。
由于人类滋养层细胞产生的miRNA可以通过外泌体介导的途径分泌到母体血浆或血清中，它们有潜力作为妊娠疾病的生物标志物，例如GDM，其中胎盘通过释放炎症因子和脂肪因子在胰岛素抵抗的增强中发挥作用，可能揭示了通过外泌体传递信号的潜在机制途径。基于血浆miRNA图谱的无创生物标志物的实用性，值得进一步评估和优化，这一令人振奋的新研究领域应优先考虑。
3. miRNA对GDM子代的影响
GDM对胎儿的影响也很大，可能引起胎儿畸形、巨大儿或胎儿生长受限、新生儿胎肺发育不全，甚至引起子代成年后肥胖及代谢性疾病。
在分娩巨大儿的GDM患者中，发现了9个差异表达的miRNA，分别是：miR-508- 3p被上调，而miR-27a，miR-9，miR-137，miR-92a，miR-33a，miR-30d，miR-362-5p和miR-502-5p被下调。涉及到多种受影响的miRNA，可能是因为它们源自不同的靶组织，从而影响了miRNA的表达。这些发现提示miRNA可以作为早期干预和诊断的靶标，从而有效预防巨大儿的发生。
已有实验证明，GDM妇女的婴儿即使在出生时体重正常，在1个月大时就降低了静息能量消耗和脂肪氧化。使用微阵列分析和文献综述鉴定了miRNA，并通过定量PCR（qPCR）进行了验证，通过体外转染实验研究探索了miRNA对靶蛋白表达的影响，共发现7种miRNA参与这些调节作用。可以推测，miRNA可能参与并影响GDM妇女的后代，可能使后代在成年后易患代谢性疾病。当然，这需要进一步的随访观察和研究。
4. miRNA的治疗前景
GDM是一种常见的孕期疾病，会导致不良母儿结局风险增加。随着生信技术的不断发展，通过对GEO数据库的分析，miRNA靶标信息显示，GDM中，miRNA大部分被上调，miR-145-5p和miR-875-5p靶向的基因最多。他们和IL6、GCG、APOB和A1B的靶向基因被确定为调节网络的关键组成。这些候选miRNA可以提供对GDM潜在机制的更深入了解，并且可以成为GDM发展和进步的重要组成部分。
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能失调与糖尿病密切相关，通常为2型糖尿病。Tang XW等探索了miR-335-5p通过下调GDM小鼠中的VASH1表達来激活TGF-β信号通路，从而改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞的分泌。miR-222是雌激素诱导的GDM胰岛素抵抗中雌激素受体α表达的潜在调节剂，可能是GDM的候选生物标志物和治疗靶标。
GDM是一种典型的代谢性疾病，患有GDM的患者罹患心血管疾病的风险更高。据报道，多种miRNA参与了心肌损伤的调控。通过生物信息学分析手段，发现miR-873有望靶向胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2），而荧光素酶测定法进一步证实了这一点。通过靶向IGFBP2抑制miR-873可能通过激活PI3K / AKT / mTOR轴来调节GDM大鼠的胰岛素抵抗并减少心肌损伤，从而提供了阻止GDM进程的潜在手段。
5. 展望
妊娠期糖尿病在世界各地的患病率不断增加，并且与后代肥胖和糖尿病等代谢性疾病的风险增加有关，这些疾病将会严重影响当代和后代的健康。根据世界卫生组织，它现在已成为国际关注的一部分，目前需要结合当代医学使用创新策略来解决。GDM患者的miRNA表达情况引起了人们的极大兴趣，它们可能成为新的、特异性的生物标记物，扩大我们对GDM病理生理学的理解，在诊断和治疗上发挥作用。但考虑到妊娠是一个极为复杂的生理状态，不同孕周时期具有不同的临床特点，各类相关研究的实施仍需要缜密的思维和全方位的计划，充分考虑孕周、年龄、BMI等混杂因素的影响。
作者简介：
宗菁（1992-），女，汉，江苏宜兴，本科，住院医师，研究方向：妇产科。
通讯作者：
卢丹，女，汉，江苏靖江，博士，主任医师，研究方向：妇产科。