200年发展成就今天

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  自人类诞生以来,回顾以往走过的历程,人们总会在不经意间遭受着这样或那样的疾病。但是,尽管备受各种疾病的煎熬,人类却并没有屈服和退缩,而是在阵阵的疼痛中一次又一次地踏上悲壮的征程。正因为如此,人类才得以生存、延续和发展。
  疾病是与生命同在的,但传染病却最为直接地、不由分说地威胁着任何人。当传染病到来,人类却发现自己无知的时候,当人类无法控制疾病蔓延的时候,恐惧就产生了。人类将疾病视为了神灵和鬼魂的力量,视为宿命的安排,或被认为是神要惩罚有罪的人,所以才会降临。这种恐惧,无论是部落还是文明诞生的时代,都被统治者、政客和巫师利用来加强他们的统治。随着公元400年希腊罗马文明的没落和黑暗时代的开始,传染病、寄生虫等灾难开始威胁着欧洲大陆,人类开始认识到瘟疫流行的根源是人类自身而不是鬼神所致。
  18世纪早期,英国乡村医生琴纳发现接触牛痘病的挤奶女工不会患“天花”,于是他改进了预防接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始,疫苗学与免疫学诞生了。
  疫苗学是一门复杂的多学科交叉科学,既依赖于理论研究又依赖于经验。其宗旨不仅在于研究基础理论,还需要研究如何获取有实际应用价值的成果。纵观疫苗学的发展史,它的发展过程大体上分为发展阶段、经验阶段和现代阶段。其中,现代阶段是疫苗的多产时期,研发出许多新的疫苗和新的技术,并沿用至今。
  
  奋发时期
  
  19世纪初,牛痘接种成为全球性的防疫工作,特别是在欧洲及北美洲,期间没有新的疫苗出现。到世纪末,具有意义的疫苗学才渐渐被研发出来。此后进入第一次世界大战时代,此时疫苗研究的目标主要集中于细菌、医学应用及有关抗体的实验免疫学,代表人物有巴斯德、柯霍、冯贝林及爱立克。
  巴斯德发现在实验室培养的条件下,导致禽类发生瘟疫的细菌毒力减弱了,并且由此诱导出耐受性和毒性更强的细菌。进一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽热、霍乱和狂犬病毒的疫苗。作为获得诺贝尔奖的第一位医学家,冯贝林利用白喉及破伤风的可溶性毒素,将其去毒后进行免疫接种,建立了被动免疫治疗法,这个方法在抗传染性疾病治疗方法的发展里程中发挥了重要的作用。
  然而,该时期影响最深远的却是爱立克的发现。爱立克发现了染料以及其他化学成分和细胞结构间存在特异的亲和性。基于此原理,他研制出了世界上首个人工合成的化学药物,即606复合物,该药物可用于治疗梅毒。同时,爱立克发展出特殊量化抗体的方法,使得冯贝林的被动免疫真正可以使用。另外,他认为细胞侧链与化学物质以及与其他蛋白质存在特殊的互补性(此后被称为特殊受体——配体结合作用),他的观点使得人类对免疫专一性、细胞化学和药物特殊治疗方法有了更深刻的了解。
  随后,患者的脓液预防疾病的方法传入了欧洲。与此同时,1919年第一次世界大战结束时,人类发现了体液免疫现象。活的或者灭活疫苗的效价(在血清反应中,抗原抗体结合出现明显可见反应的最大的抗体或抗原制剂的稀释度称为效价)得到了很大的提高。除了上面提到的疫苗,伤寒热、志贺氏细菌性痢疾、结核、白喉、破伤风和百日咳疫苗均被成功制备。
  20世纪30年代50年代,是疫苗巨大变迁的时代,也是疫苗发展到多产时期的过渡期。此时期的一个大突破是古得派斯德于1931年证明病毒可在受精的鸡胚胎里生长,由此泰勒制造出安全且有效的抗黄热病的鸡组织疫苗17D,这类疫苗在热带国家得到了广泛的应用。
  在此期间,许多疫苗的研究都是出于军事目的。美国华特瑞陆军研究院的希尔曼等研究人员在鸡胚的卵黄中培育出了斑疹伤寒疫苗。这项成果投入使用后,生产出大量的疫苗,挽救了许多二战期间的伤病员,使他们获得了重生。此外,研究人员还研制出流行性感冒疫苗,通过持续流动离心对疫苗进行纯化,开创了纯化病毒疫苗的先河。
  在流行性感冒期间,希尔曼还发现了腺病毒。他从一个死亡的新兵身上获得了一段新鲜的气管样本,将气管的内皮组织进行体外培养后,获得了气管纤毛上皮细胞。并通过对某些地区患者的咽试子培养,从中分离出了三株新的病毒即腺病毒,腺病毒疫苗在1956年一个大型临床试验中被证明有效性达98%。灭活的腺病毒疫苗于1958年取得上市许可证,被用于为小儿接种。其后恩德斯于1946年发现脊髓灰质炎病毒可在胚胎组织细胞中繁殖,开启了在细胞中培养病毒的大道。
  
  多产时期
  
  20世纪50年代以后,进入了疫苗发展的现代时期,这个时期是疫苗的多产时期,但是新疫苗的开发与取得许可证的案例却急速减少,少数疫苗直到1990年才得到许可证。
  这个时期的疫苗分为全细菌疫苗、半细菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的活病毒疫苗以及灭活病毒疫苗。细菌疫苗主要集中于次单元荚膜多糖制剂,然而减毒的全细菌疫苗也有极大的进展。
  最早在1946年就出现了肺炎双球菌的全细胞疫苗,并获得了生产许可证。可是随后不久,因为磺胺类及其他抗生素而使它的应用中断了。尽管抗生素在减少细菌感染中取得了显著效果,但是药物并没有完全阻止病人死亡。于是,在澳大利亚奥斯催恩博士的坚持下,肺炎球菌疫苗的研究重新上马。14价和23价的肺炎球菌疫苗分别在1977年和1984年获得生产许可证。
  多糖疫苗,特别是嗜血B型杆菌疫苗在小儿的体内不会产生免疫性。然而动物试验表明,多糖及蛋白质结合会激发T细胞,使得刚出生的小动物可以产生免疫性,于是打开了希尔曼等研究人员以及许多生物制剂公司发展出高度有效结合疫苗的大门,几种非常有效的结合性嗜血杆菌疫苗获得许可证,并且这项技术被用于改进脑膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。
  病毒性疫苗在此期间也得到了很大的发展,抗脊髓灰质炎疫苗被开发制造了出来。灭活的流行性脊髓灰质炎疫苗的突破,来自恩德斯发现脊髓灰质炎病毒可在非神经组织细胞培养中繁殖的研究。至今,活疫苗仍然保留微量的神经毒性,但极少引起疫苗接种者或与它接触的人患上脊髓灰质炎。尽管如此,活性脊髓灰质炎疫苗仍然是预防脊髓灰质炎及根除全球性脊髓灰质炎病毒的典范。
  但是,在病毒性疫苗发展的过程中,小儿活病毒疫苗的研究与发展面临了许多障碍,其中主要障碍为如何发展制造出大量不同代数并且具有商业品质的合格疫苗。尽管鸡卵黄被作为生产麻疹疫苗的细胞原始培养液,但是鸡卵黄中常见的鸟类白血病病毒污染曾一度困扰着研究人员。直至后来,抗白血病的鸡培育成功,才从根本上解决了这一问题。
  此外,原始的麻疹病毒疫苗对儿童有特别强的毒性,需要和麻疹抗体同时给药,才能解决这个难题。科学家通过减毒处理迅速地研制出麻疹和风疹疫苗。联合疫苗在各方面都表现出很好的安全性和有效性,联合应用两价和三价的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的技术很快问世,并一直应用到今天,成为了儿童免疫接种的主要产品。在此期间,水痘疫苗、甲型肝炎病毒疫苗和乙型肝炎病毒疫苗的研制也取得了很大的进步。
  世界上第一个获得许可证的抗癌症疫苗也在这个时期产生。马瑞克氏病是一种发生在鸡神经及内脏中的淋巴瘤。伯麦斯特与其同事培育的火鸡疱疹病毒显示可对抗马瑞克疱疹病毒,且不会引起鸡生病。希尔曼实验室于1971年发展出马瑞克疫苗并获得许可证,且在1975年发展出纯化干燥的病毒疫苗,经过长时间及复杂的研究证明,它对鸡能产生保护性效价,并且十分安全,人类吃免疫过的鸡也不受影响,此疫苗获得了美国农业部颁发的证书。
  
  未来日子
  
  当代的疫苗学,尤其是病毒疫苗非常复杂,目前的研究主要集中于病毒的亚单位。除了莱姆疫苗和乙型肝炎疫苗以外,其他的重组疫苗还没有经过注册。所有现存的和灭活的病毒及细菌性疫苗仍然需要继续探索研究。
  社会的发展使得很多新的传染病出现,人类也渴望出现新的疫苗来预防如结核病、疟疾、丙型肝炎及艾滋病等20多种疾病。但从1985年以来,新疫苗的发展一直都是成果贫瘠,但又好像带来了希望,总体来说,疫苗真正的发展还需要很多理论的成熟。
  如今,科学家对细胞调控和体液影响因子机制在免疫反应中重要性的认识,开启了疫苗研究的全新时代,这个时代比过去任何事物都更加值得我们憧憬。新疫苗的研制依赖于适当的抗原和抗原决定簇的鉴定。更重要的是,疫苗的研制必须依赖于机体通过什么将抗原呈递于免疫系统以及如何呈递于免疫系统。
  而对于机体如何呈递抗原的研究,随着重组乙肝疫苗的技术突破,已经充满了新的和令人激动的可能性。分子基因学将以它为中心,进行真核细胞表达的不断进化。合成化学的发展,也使得线性成串的合成物或多个抗原和抗原决定簇在未来扮演重要角色。这些20世纪的知识平台为2l世纪疫苗的发展提供了很好的支持,我们对疫苗的未来应该持有乐观的态度,相信该实现的一定会实现。
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