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摘要七氟醚与碱石灰产生降解反应生成以化合物A为主的5种产物，化合物A具有潜在的肾毒性，可与鼠肾小管蛋白质结合，致肾髓质外层带和皮质与髓质交界处坏死。临床上通过对肾小管功能较敏感的尿NAG酶学检测未发现明显肾损害。
关键词 七氟醚；化合物A；肾小管；毒性
吸入全麻药及毒性代谢产物可使肾血流量（RBF）、肾小球滤过率及肾小管的功能发生改变，或者通过与血管功能和（或）神经内分泌活性变化而影响肾功能。七氟醚以其低血溶解度和低刺激性而成为新潮吸入麻醉药。本文就其与肾小管的临床关系作一讨论。
1 七氟醚环路内代谢
1.1七氟醚紧闭麻醉后与钠石灰反应产生几种不同的降解产物[1，2]。这些产物要根据循环紧闭系统中的七氟醚浓度、温度、CO2的吸收方式、七氟醚的新鲜程度及水份含量的不同而有所不同[3，4]，其主要产物是化合物A（fluoromethy1-2，2-difluoro-1-vinglether）。有不少临床工作者试图提高新鲜气流量或降低钠石灰温度等手段来降低呼吸环路中化合物A的浓度。Bito用气相色谱仪监测降解产物的浓度，采用不同新鮮气流量，结果显示：IL·min-1、3L·min-1、6L·min-1组的化合物A的浓度分别为（19.7±4.3）ppm；（8.1±2.7）ppm：（2.1±1.0）ppm，3组间均存在明显差异（P<0.05）；3组间钠石灰最高温度也存在明显差异，1L·min-1、3L·min-1、6L·min-1组分别为（44.6±1.5）°C、（37.0±4.4）°C、（29.1±5.1）°C，（P<0.005）。Munday观察了31例病人，使用0.5L·min-1和2.9L·min-1新鲜气流量，结果回路中测得化合物A浓度分别为8-32ppm，7-25ppm，化合物A与呼气末七氟醚浓度、钠石灰温度呈正相关，其相关系数分别为r=0.545；P<0.001和r=0.301，P<=0.0014[5]。
1.2 化合物A浓度在回路中升高与多种因素有关，最主要的是低新鲜气流量、高钠石灰温度、高浓度七氟醚和七氟醚长时间麻醉[6]。化合物A的浓度随新鲜气流量的增加而降低，随钠石灰温度的升高而上升，但Munday认为气流量对化合物A浓度的影响远不如温度和七氟醚的浓度，这也可能与Munday所使用的流量组间差别较小有关（0.5L·min-1和2.0L·min-1）。Bito在用七氟醚紧闭麻醉时，先给纯氧吸入5min，气管插管后，将空气流量升至6L·min-1，使回路中氧浓度降至40%，停吸空气、仅给予200ml·min-1氧气，结果麻醉后1h化合物A即达到了（19.5±5.4）ppm的峰值，而在5h后，化合物A浓度反而开始下降，Bito认为，这可能与回路中水的汇集而限制了钠石灰与七氟醚的反应有关[3]。Frink等用低流量麻醉4h，化合物A才达峰值，估计与CO2吸收温度上升快慢有关。
1.3七氟醚本身代谢所产生的血中无机氟化物浓度随着麻醉时间的延长而增高，kobayashi[7]观察了10例麻醉时间相对较长者（13.4±0.9）h，采用七氟醚、66%N2O：O2总流量为6L·min-1麻醉，结果吸入七氟醚6h后血中无机氟化合物的浓度从术前（3.4±0.2）μmol·L-1升高（38.0±3.8）mol·L-1；术毕平均值为4.5μmol·L-1，5例患者无机氟化合物的浓度超过50μmol·L-1，此值为甲氟烷（MOF）导致肾损害时血中氟化物峰值浓度。所以，人们担心长时间吸入七氟醚可以导致肾损害。
2 七氟醚对肾小管功能的影响
2.1 Munday和Bito分别采用不同麻醉方法，临床上均未发现肾损害的证据[3，5]，因此，提出七氟醚紧闭循环麻醉是安全的。Matsumura和Tsukamoto[8，9]，采用对肾小管功能敏感的尿酶试验，微球蛋白（β2-microglobulin，β2MG）、r-谷胺酰胺转肽酶（r-glutamyltran-speptidase，r-GTP）和N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase.NAH）来观察七氟醚对肾小管的影响，临床上未发现肾小管损伤的证据。但是七氟醚对血浆氟离子浓度与时间的剂量是相关的，并且约有7%的病人超过50μmol·L-1，这可能造成肾浓缩功能暂时性下降和NAG分泌增加[10，11]。Thomas给志愿者吸1.25MAC七氟醚8h，术后1周内取尿查尿糖、尿蛋白、NAG和GST（α-和-π-谷胱苷肽-s-转移酶，α-andπ-glutathione-s-transferase，GST），结果：麻醉后2h血浆F-浓度为（66.2± 14.7）μmol/L，化合物A浓度平均（30 ± 4）ppm ，肾功能指标中只有2名尿糖超过正常值上限。近端肾小管损伤敏感指标α-GST在麻醉后1-2d上升，而NAG变化不明显，在α-GST升高的3人中，其他各项指标均未超过正常值上限，远端肾小管敏感指标π-GST仅在麻醉后第1天上升明显，但它们均在麻醉后2d降至正常水平[12]。同样，动物实验给人予警惕的提示：Gonsowski[13，14]给鼠吸不同浓度的化合物A，结果发现；吸入化合物A6h的半数致死量[LD50]为（203±4）ppm.12h lD50为（127±9）ppm，吸入化合物A6-12h发生肾小管损伤的剂量为25-50ppm。肾小管的损伤主要表现在肾髓质外层带和皮质和髓质交界处坏死。用一浓度相当于人吸入七氟醚麻醉时化合物A的浓度，给鼠吸3-12h，其结果是鼠肾损害域值随其吸入化合物A的时间长延长而下降[13-16]。七氟醚与干二氧化吸收剂接触（相当于通常所用的温度）。可以产生大量的化合物A，而七氟醚与干吸收接触不产生一氧化碳，这点又不象异氟醚、安氟醚和地氟醚[17]。
2.2目前，尚没有前瞻性研究充分说明七氟醚在人体麻醉中化合物A对肾的潜在性损害，初步的研究表明化合物A或者其他的代谢产物可能会与肾小管蛋白质相结合[18，19]。Malan观察到：血中七氟醚浓度与吸入麻醉浓度呈线性增加关系，当吸入浓度达1.25%时，血尿中代谢产物浓度与剂量呈非依赖关系（dose-independent）。因此，Malan认为：当鼠吸入>0.5MAC七氟醚时，其代谢与剂量是非相关的，可能因为七氟醚是由一种饱和酶系统，细胞色素P4502E1来完成代谢，由此推测，临床所用浓度的七氟醚代谢所产生的潜在毒性产物在人体可能也是与剂量呈非依赖关系的。所以，目前多数学者亦认为血浆较长时间的高无机氟高子水平滞留更为重要。Kharasch的实验研究也支持这一观察点。他在临床上观察到七氟醚麻醉时，血浆氟离子浓度也可能超过50μmol·L-1，但确没有肾损害的临床报告，由此Kharasch提出了这样的假想，甲氧氟烷肾毒性可能是通过氟化物而产生，而七氟醚肾毒性的缺乏可能是由七氢醚肾代谢减少所致[20]。实验证明，氟化物产物与时间和辅酶Ⅱ（NADPH）相依赖，并且与蛋白质和麻醉药浓度有关。在人肾脏中，七氟醚去氟化作用极少，而甲氧氟烷却有大量的去氟化作用，且表现出明显的个体差异。结果表明人肾脏微粒体甲氧氟烷氟化作用远低于七氟醚，细胞色素P4503A和P4502E1与去氟化作用有关。如果肾内因素所致氟化物是肾毒性原因的话，那系肾去氟化作用就可能是甲氧氟烷肾毒性的原因，而肾七氟醚去氟化作用的缺乏便是七氟醚肾毒性不存在的理由，尽管血浆氟化物浓度超过50μmol·L-1。Mantin认为用七氟醚的代谢产物化合物A给老鼠吸入后与tetrafluo-roethene和dilorotrifluoroethene烯烃类一样，可引起肾脏皮质髓状环带部中毒，这些烯烃会形成谷胱苷肽结合物，引起代谢紊乱而生成半胱氨酸S-结合物。在肾脏半胱胺酸S-结合物在半胱氨酸β-裂解酶的作用下而转变成具有致毒作用的卤化硫逐乙酰盐，至少在肾皮质髓状环带部分会产生硫逐乙酰蛋白。化合物A也会形成半胱氨酸S-结合物。在肾脏也可在半胱氨酸β-裂解酶的作用下转变成有活性的代谢产物。 3.3 3-trifluoro-2-fluoromethoxy-thionopro-prionyl fluoride（CF3CHCOCH2F，CSF），这种有活性的代谢产物是酰基组织蛋白，可与抗trifluoroacethl（TFA）血清产物义叉反应。Ramaswamy和Mantin有类似的观点，由化合物A产生的硫醇物表明，化合物A是谷胱苷肽S-結合物。七氟醚麻醉后人尿中化合物7，11和12的检出，表明化合物A是由β-裂解酶依赖性代谢，通过七氟醚麻醉的人和化合物A麻醉的鼠，尿中产生同样的代谢产物，表明在两个种系中化合物A都是由β-裂解酶通道来代谢的[21]。
3 肾小管功能的测定
新近有些报告采用了尿酶学检查来研究七氟醚对肾小管功能的影响，尿中酶来自血清、肾组织、尿路组织。β2MG在人体各种体液中，分子量11800，是低分子性血浆蛋白。一般炎症，手术刺激等因素对血清影响较小，在肾小球滤过后，绝大部分在近端肾小管重吸收，而尿中β2MG增高，则意味着肾小管重吸收功能低下，但尿β2MG受血清β2MG量的影响。NAG存在体内各种组织的溶酶体中，而尿中NAG主要来源于肾近曲小管上皮细胞，是糖质分解酶之一，分子量110000，测定NAG活性作为肾实质病变，特别是袢近端肾小管障碍病变的筛选，或用对肾有毒药物时，根据尿NAG的测定结果，为检查术中、术后各种麻醉药对肾小管的影响是一良好的方法。r-GTP在人体脏器中的肾分布最丰富，分子量是350000，存在尿中的r-GTP 来自肾。β2MG、NAG、r-GTP三者可作为麻醉中测定功能的良好指标。
4 结语
总之，七氟醚曾被认为是没有前途的药，但通过研究及再认识，已成为90年代推出的一个新吸入麻醉药，由于其化学性质不稳定，临床上有关研究论文也逐渐增多，就目前所见研究表明，七氟醚小流量紧闭循环麻醉未见明显肾小管功能异常，但临床上是否能其用于感染、失血等重度休克患者，尚有待于研究。
参考文献
1. Strum D et al.Anesthesiology，1987；67：779
2. Norion et al.Anesthesiology，1992；77：1155
3. Bito H et al.Anesthesiology，1994：80（1）：71
4. Bito H et al.Br J Anesth，1995；74（6）：667
关键词 七氟醚；化合物A；肾小管；毒性
吸入全麻药及毒性代谢产物可使肾血流量（RBF）、肾小球滤过率及肾小管的功能发生改变，或者通过与血管功能和（或）神经内分泌活性变化而影响肾功能。七氟醚以其低血溶解度和低刺激性而成为新潮吸入麻醉药。本文就其与肾小管的临床关系作一讨论。
1 七氟醚环路内代谢
1.1七氟醚紧闭麻醉后与钠石灰反应产生几种不同的降解产物[1，2]。这些产物要根据循环紧闭系统中的七氟醚浓度、温度、CO2的吸收方式、七氟醚的新鲜程度及水份含量的不同而有所不同[3，4]，其主要产物是化合物A（fluoromethy1-2，2-difluoro-1-vinglether）。有不少临床工作者试图提高新鲜气流量或降低钠石灰温度等手段来降低呼吸环路中化合物A的浓度。Bito用气相色谱仪监测降解产物的浓度，采用不同新鮮气流量，结果显示：IL·min-1、3L·min-1、6L·min-1组的化合物A的浓度分别为（19.7±4.3）ppm；（8.1±2.7）ppm：（2.1±1.0）ppm，3组间均存在明显差异（P<0.05）；3组间钠石灰最高温度也存在明显差异，1L·min-1、3L·min-1、6L·min-1组分别为（44.6±1.5）°C、（37.0±4.4）°C、（29.1±5.1）°C，（P<0.005）。Munday观察了31例病人，使用0.5L·min-1和2.9L·min-1新鲜气流量，结果回路中测得化合物A浓度分别为8-32ppm，7-25ppm，化合物A与呼气末七氟醚浓度、钠石灰温度呈正相关，其相关系数分别为r=0.545；P<0.001和r=0.301，P<=0.0014[5]。
1.2 化合物A浓度在回路中升高与多种因素有关，最主要的是低新鲜气流量、高钠石灰温度、高浓度七氟醚和七氟醚长时间麻醉[6]。化合物A的浓度随新鲜气流量的增加而降低，随钠石灰温度的升高而上升，但Munday认为气流量对化合物A浓度的影响远不如温度和七氟醚的浓度，这也可能与Munday所使用的流量组间差别较小有关（0.5L·min-1和2.0L·min-1）。Bito在用七氟醚紧闭麻醉时，先给纯氧吸入5min，气管插管后，将空气流量升至6L·min-1，使回路中氧浓度降至40%，停吸空气、仅给予200ml·min-1氧气，结果麻醉后1h化合物A即达到了（19.5±5.4）ppm的峰值，而在5h后，化合物A浓度反而开始下降，Bito认为，这可能与回路中水的汇集而限制了钠石灰与七氟醚的反应有关[3]。Frink等用低流量麻醉4h，化合物A才达峰值，估计与CO2吸收温度上升快慢有关。
1.3七氟醚本身代谢所产生的血中无机氟化物浓度随着麻醉时间的延长而增高，kobayashi[7]观察了10例麻醉时间相对较长者（13.4±0.9）h，采用七氟醚、66%N2O：O2总流量为6L·min-1麻醉，结果吸入七氟醚6h后血中无机氟化合物的浓度从术前（3.4±0.2）μmol·L-1升高（38.0±3.8）mol·L-1；术毕平均值为4.5μmol·L-1，5例患者无机氟化合物的浓度超过50μmol·L-1，此值为甲氟烷（MOF）导致肾损害时血中氟化物峰值浓度。所以，人们担心长时间吸入七氟醚可以导致肾损害。
2 七氟醚对肾小管功能的影响
2.1 Munday和Bito分别采用不同麻醉方法，临床上均未发现肾损害的证据[3，5]，因此，提出七氟醚紧闭循环麻醉是安全的。Matsumura和Tsukamoto[8，9]，采用对肾小管功能敏感的尿酶试验，微球蛋白（β2-microglobulin，β2MG）、r-谷胺酰胺转肽酶（r-glutamyltran-speptidase，r-GTP）和N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase.NAH）来观察七氟醚对肾小管的影响，临床上未发现肾小管损伤的证据。但是七氟醚对血浆氟离子浓度与时间的剂量是相关的，并且约有7%的病人超过50μmol·L-1，这可能造成肾浓缩功能暂时性下降和NAG分泌增加[10，11]。Thomas给志愿者吸1.25MAC七氟醚8h，术后1周内取尿查尿糖、尿蛋白、NAG和GST（α-和-π-谷胱苷肽-s-转移酶，α-andπ-glutathione-s-transferase，GST），结果：麻醉后2h血浆F-浓度为（66.2± 14.7）μmol/L，化合物A浓度平均（30 ± 4）ppm ，肾功能指标中只有2名尿糖超过正常值上限。近端肾小管损伤敏感指标α-GST在麻醉后1-2d上升，而NAG变化不明显，在α-GST升高的3人中，其他各项指标均未超过正常值上限，远端肾小管敏感指标π-GST仅在麻醉后第1天上升明显，但它们均在麻醉后2d降至正常水平[12]。同样，动物实验给人予警惕的提示：Gonsowski[13，14]给鼠吸不同浓度的化合物A，结果发现；吸入化合物A6h的半数致死量[LD50]为（203±4）ppm.12h lD50为（127±9）ppm，吸入化合物A6-12h发生肾小管损伤的剂量为25-50ppm。肾小管的损伤主要表现在肾髓质外层带和皮质和髓质交界处坏死。用一浓度相当于人吸入七氟醚麻醉时化合物A的浓度，给鼠吸3-12h，其结果是鼠肾损害域值随其吸入化合物A的时间长延长而下降[13-16]。七氟醚与干二氧化吸收剂接触（相当于通常所用的温度）。可以产生大量的化合物A，而七氟醚与干吸收接触不产生一氧化碳，这点又不象异氟醚、安氟醚和地氟醚[17]。
2.2目前，尚没有前瞻性研究充分说明七氟醚在人体麻醉中化合物A对肾的潜在性损害，初步的研究表明化合物A或者其他的代谢产物可能会与肾小管蛋白质相结合[18，19]。Malan观察到：血中七氟醚浓度与吸入麻醉浓度呈线性增加关系，当吸入浓度达1.25%时，血尿中代谢产物浓度与剂量呈非依赖关系（dose-independent）。因此，Malan认为：当鼠吸入>0.5MAC七氟醚时，其代谢与剂量是非相关的，可能因为七氟醚是由一种饱和酶系统，细胞色素P4502E1来完成代谢，由此推测，临床所用浓度的七氟醚代谢所产生的潜在毒性产物在人体可能也是与剂量呈非依赖关系的。所以，目前多数学者亦认为血浆较长时间的高无机氟高子水平滞留更为重要。Kharasch的实验研究也支持这一观察点。他在临床上观察到七氟醚麻醉时，血浆氟离子浓度也可能超过50μmol·L-1，但确没有肾损害的临床报告，由此Kharasch提出了这样的假想，甲氧氟烷肾毒性可能是通过氟化物而产生，而七氟醚肾毒性的缺乏可能是由七氢醚肾代谢减少所致[20]。实验证明，氟化物产物与时间和辅酶Ⅱ（NADPH）相依赖，并且与蛋白质和麻醉药浓度有关。在人肾脏中，七氟醚去氟化作用极少，而甲氧氟烷却有大量的去氟化作用，且表现出明显的个体差异。结果表明人肾脏微粒体甲氧氟烷氟化作用远低于七氟醚，细胞色素P4503A和P4502E1与去氟化作用有关。如果肾内因素所致氟化物是肾毒性原因的话，那系肾去氟化作用就可能是甲氧氟烷肾毒性的原因，而肾七氟醚去氟化作用的缺乏便是七氟醚肾毒性不存在的理由，尽管血浆氟化物浓度超过50μmol·L-1。Mantin认为用七氟醚的代谢产物化合物A给老鼠吸入后与tetrafluo-roethene和dilorotrifluoroethene烯烃类一样，可引起肾脏皮质髓状环带部中毒，这些烯烃会形成谷胱苷肽结合物，引起代谢紊乱而生成半胱氨酸S-结合物。在肾脏半胱胺酸S-结合物在半胱氨酸β-裂解酶的作用下而转变成具有致毒作用的卤化硫逐乙酰盐，至少在肾皮质髓状环带部分会产生硫逐乙酰蛋白。化合物A也会形成半胱氨酸S-结合物。在肾脏也可在半胱氨酸β-裂解酶的作用下转变成有活性的代谢产物。 3.3 3-trifluoro-2-fluoromethoxy-thionopro-prionyl fluoride（CF3CHCOCH2F，CSF），这种有活性的代谢产物是酰基组织蛋白，可与抗trifluoroacethl（TFA）血清产物义叉反应。Ramaswamy和Mantin有类似的观点，由化合物A产生的硫醇物表明，化合物A是谷胱苷肽S-結合物。七氟醚麻醉后人尿中化合物7，11和12的检出，表明化合物A是由β-裂解酶依赖性代谢，通过七氟醚麻醉的人和化合物A麻醉的鼠，尿中产生同样的代谢产物，表明在两个种系中化合物A都是由β-裂解酶通道来代谢的[21]。
3 肾小管功能的测定
新近有些报告采用了尿酶学检查来研究七氟醚对肾小管功能的影响，尿中酶来自血清、肾组织、尿路组织。β2MG在人体各种体液中，分子量11800，是低分子性血浆蛋白。一般炎症，手术刺激等因素对血清影响较小，在肾小球滤过后，绝大部分在近端肾小管重吸收，而尿中β2MG增高，则意味着肾小管重吸收功能低下，但尿β2MG受血清β2MG量的影响。NAG存在体内各种组织的溶酶体中，而尿中NAG主要来源于肾近曲小管上皮细胞，是糖质分解酶之一，分子量110000，测定NAG活性作为肾实质病变，特别是袢近端肾小管障碍病变的筛选，或用对肾有毒药物时，根据尿NAG的测定结果，为检查术中、术后各种麻醉药对肾小管的影响是一良好的方法。r-GTP在人体脏器中的肾分布最丰富，分子量是350000，存在尿中的r-GTP 来自肾。β2MG、NAG、r-GTP三者可作为麻醉中测定功能的良好指标。
4 结语
总之，七氟醚曾被认为是没有前途的药，但通过研究及再认识，已成为90年代推出的一个新吸入麻醉药，由于其化学性质不稳定，临床上有关研究论文也逐渐增多，就目前所见研究表明，七氟醚小流量紧闭循环麻醉未见明显肾小管功能异常，但临床上是否能其用于感染、失血等重度休克患者，尚有待于研究。
参考文献
1. Strum D et al.Anesthesiology，1987；67：779
2. Norion et al.Anesthesiology，1992；77：1155
3. Bito H et al.Anesthesiology，1994：80（1）：71
4. Bito H et al.Br J Anesth，1995；74（6）：667